Indicación mandatoria	Indicación discrecional
Deterioro respiratorio en el momento del cierre	Contaminación o peritonitis fecal
Inestabilidad hemodinámica en el momento del cierre	Transfusión masiva
Edema intestinal masivo	Hipotermia
Cierre a tensión (subjetivo)	Lesiones intraabdominales múltiples
Reoperación planeada	Acidosis
Taponamiento intraabdominal	Coagulopatía

BIBLIOGRAFÍA

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CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA. SELECCIÓN PREOPERATORIA DE MASAS ANEXIALES

EDUARDO ALONSO*, EDGARDO ALMANZO, HUGO FONTANARROSA (H), ROBERTO NAVARINI, LETICIA SOLARI, MARÍA VICTORIA BOCCIO.

Servicio de Ginecología. Hospital Italiano Garibaldi, Rosario.

INTRODUCCIÓN

El abordaje laparoscópico para el tratamiento de las masas anexiales es hoy el procedimiento endoscópico más frecuente dentro de la ginecología.1 La mayoría de las masas anexiales, en especial antes de la menopausia, son benignas.2 En estos casos la intervención laparoscópica se asocia con una menor morbilidad, menor tiempo de internación y rápido retorno a la actividad.

La selección de pacientes que van a ser tratadas con cirugía laparoscópica es crucial, para evitar operar por dicha vía a pacientes con carcinomas de ovario, que deberian ser posteriormente sometidas a una nueva cirugía de estadificación.3

OBJETIVO

Analizar retrospectivamente el valor de la selección preoperatoria de masas

anexiales consideradas benignas para su remoción por videolaparoscopia.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se analizaron retrospectivamente 302 pacientes que fueron sometidas a cirugía

laparoscópica para diagnóstico y tratamiento por masas anexiales, entre enero de

1996 y marzo de 2002, en el Servicio de Ginecología del Hospital Italiano Garibaldi de Rosario.

La edad promedio de este grupo de pacientes fue de 35 años (rango: 13-70). El 9,1 % de las pacientes intervenidas estaban en menopausia. Se utilizaron ciertos criterios estrictos de inclusión. Las pacientes que no cumplían con los mismos, eran sometidas a laparotomías. Esos criterios fueron:

1. Examen abdómino-pelviano compatible con benignidad. Se excluyeron masas fijas o irregulares, y casos con ascitis.
2. Ultrasonografía. Se tuvieron en cuenta criterios ecográficos de benignidad, como bordes bien delimitados, regulares, sin papilas o tabiques gruesos.

   Las masas quísticas simples se incluyeron independientemente del tamaño, así como masas complejas en premenopáusicas, compatibles ecográficamente con teratomas, endometriomas o miomas.

3. Marcadores tumorales. Sólo se solicitó CA-125 en las pacientes postmenopáusicas (valor normal: < de 35 UI/ml).

   Se incluyeron aquellos casos de quistes complicados por torsión, ruptura, hemorragia, etc.

Técnica quirúrgica.

Las pacientes fueron operadas sin tener en cuenta el momento del ciclo menstrual. Además de la vía umbilical, en la mayoría de los casos se utilizaron tres vías suprapúbicas. Siempre se realizó la semiología laparoscópica previamente al abordaje quirúrgico propiamente dicho de la masa anexial. Se efectuaron lavados peritoneales para citología cuando el tumor era dudoso. En el resto de los casos, donde la semiología era de benignidad, esto no se hizo. (p. ej., endometriomas). Se procedió a la anexectomía, ooforectomía, quistectomía u otras, según correspondiera. Cuando los quistes se rompieron durante el procedimiento, se aspiró rápidamente el líquido, se efectuaron lavados y se envió este material a citología inmediata. La remoción de los especímenes se hizo con bolsas de polietileno, adaptadas al tipo "endo bag". El estudio de la biopsia intraoperatoria siempre estuvo disponible, salvo en los casos de urgencias. Este procedimiento se realizó en el 48,8% de los casos.

RESULTADOS

Sólo un tumor bordeline (0,33%) fue diagnosticado laparoscópicamente y posteriormente tratado con una laparotomía. En una paciente (0.33 %) de 58 años, operada por un quiste simple de 10 cm con signos de torsión subaguda, con CA-125 normal y con antecedentes de un cáncer de mama con metástasis única en columna, se realizó la ooforectomía contralateral de un ovario macroscópicamente sano. El informe diferido mostró una pequeña metástasis de su carcinoma de mama en este ovario, siendo benigno el quiste que generó la indicación quirúrgica.

En las 300 pacientes restantes, se encontraron patologías benignas. Las masas quísticas endometrósicas fueron las patologías quísticas más frecuentes, y en segundo término se ubicaron los quistes dermoides benignos. En la tabla I se observan los principales hallazgos patológicos.

Tabla I. HALLAZGOS ANATOMOPATOLÓGICOS.

Endometriomas	31 %
Teratomas quísticos	15 %
Quistes serosos	13 %
Quistes funcionales	13 %
Quistes paraováricos	6 %
Adenofibromas	5 %
Lesión bordeline	0,33 %
Metástasis cáncer de mama	0,33 %
Otros	6,34 %

En las pacientes postmenopáusicas las patologías más frecuentes fueron los serosos simples, y en segundo término un notable porcentaje de endometriomas.

La tabla II detalla estos datos.

Tabla II. HALLAZGOS ANATOMOPATOLÓGICOS EN PACIENTES POSTMENOPÁUSICAS

Quistes serosos	50 %
Endometriomas	20 %
Paraováricos	15 %
Adenofibromas	10 %
Quistes mucinosos	5 %

Ecográficamente, se diagnosticaron 74,34% de masas quísticas, 24,34% de masas complejas y 1,32 % de masas sólidas. Los hallazgos anatomopatológicos mostraron una buena correlación con la ecografía; se observó en especial lo referente al diagnóstico de casos más complejos como los quistes endometrósicos, quistes dermoides y masas sólidas. Aquí la ecografía tuvo un valor predictivo positivo de 100% para masas sólidas (miomas, fibromas de ovario y tumor de Brenner), 96,4% para teratomas quísticos y 86,1% para endometriomas. La biopsia por congelación se realizó en 48,8% de los casos, siendo siempre negativa. En las neoplasias encontradas fue la biopsia diferida la que dio el diagnóstico. El cirujano en estos casos no encontró ningún signo de sospecha en la macroscopía de las piezas. El caso del tumor bordeline fue discutido con la paciente, la que prefirió una cirugía mayor, efectuándose a las dos semanas la anexo-histerectomía por vía convencional. El caso de la metástasis de un carcinoma de mama en un ovario aparentemente sano, simplemente no varió la conducta en esa paciente, que ya tenía un estadío IV de su patología de base.

Hubo dos complicaciones importantes. Dos pacientes con hemo-peritoneo postoperatorio inmediato, que debieron ser laparotomizadas en el transcurso de las primeras 8 h de la cirugía. En ambos casos se trataba de intervenciones por quistes dermoides.

El tiempo promedio de internación de nuestro grupo de pacientes fue de 28 horas.

DISCUSIÓN

A pesar de la ausencia de datos que comparen laparoscopía con laparotomía en el manejo de masas anexiales, podemos decir que hoy en día la laparoscopia es el tratamiento de elección para la mayoría de estos casos.3 La laparoscopía ha sido cuestionada, sobre todo en el pasado, por el temor a diseminar células neoplásicas dentro de la cavidad peritoneal durante la cirugía.4 Esta diseminación celular, si ocurriera, cambiaría el estadio de un carcinoma de ovario, de un Ia a un Ic, lo que requeriría un tratamiento quimioterápico postoperatorio.5 Sin embargo, estudios muy completos como el de Dembo muestran que la ruptura de un carcinoma epitelial de ovario estadío I no tiene un efecto significativo en el pronóstico. Este autor concluye que el grado tumoral, las adherencias densas y los grandes volúmenes de ascitis son los principales factores que empeoran el pronóstico.6 Esto es especialmente cierto si a estas rupturas intra-laparoscópicas les sigue un tratamiento inmediato quirúrgico laparotómico, con la correspondiente estadificación.5-7 La demora del tratamiento quirúrgico oncológico por algunas semanas sí empeora notablemente el pronóstico.5-7

A pesar de estos conceptos, el desafío de los cirujanos es optimizar la selección de los casos con indicación laparoscópica, para disminuir el riesgo de intervenir por esta vía a carcinomas de ovario. La selección estricta de estas pacientes en base a la clínica, la ecografía y los marcadores tumorales optimiza las chances de operar pacientes con neoplasias benignas.4

Debemos recalcar aquí que sólo la histología puede establecer el diagnóstico de certeza.3

La selección de las pacientes comienza siempre con una buena historia clínica. En este aspecto hay un riesgo dependiente de la edad. Las neoplasias malignas son más frecuentes en las mujeres menopáusicas, y en especial en pacientes con antecedentes familiares o personales de cáncer de ovario, mama o colon.

El examen clínico, a pesar de su valor relativo en el diagnóstico diferencial entre patología benigna y maligna, tiene su importancia. Masas anexiales fijas, irregulares o sólidas, son sospechosas. Lo mismo si se acompañan de ascitis clínica o si se encuentran acompañadas de una masa en el abdomen superior.

La ecografía es tal vez el estudio más útil para la selección de pacientes. La detección y el análisis de las características ecográficas ha mejorado notablemente con la ecografía transvaginal.8 Algunos autores, sin embargo, reportan hasta un 15% de falsos negativos.9

Los criterios ecográficos de malignidad incluyen bordes irregulares, papilas, áreas sólidas intraquísticas, tabiques gruesos, ascitis y masas mayores de 10 cm de diámetro. Utilizando estos criterios, Herrmann pudo predecir tumores benignos en 177 de 185 pacientes estudiadas (96 %).10 Además 48 masas quísticas simples de menos de 10 cm fueron benignas, y pudo predecir 8 de 10 estadíos Ia de carcinoma de ovario. En relación al tamaño, Gramberg y col. encontraron que menos del 1% de las masas menores de 5 cm eran malignas, 11% de las que medían entre 5 y 10 cm lo eran; en mujeres postmenopáusicas fueron neoplásicas 72% de las mayores de 10 cm.11 Si se tiene en cuenta la presencia ecográfica de papilas y su relación con la malignidad, podemos citar al mismo grupo, que en un trabajo sobre 94 mujeres menopáusicas y 86 mujeres premenopáusicas, concluyó que el número de papilas encontradas en la ecografía tiene una relación directa con el riesgo: 92% de los tumores sin papilas fueron benignos, mientras que todas las masas anexiales con más de cinco papilas (n= 37) fueron malignas.12

La relación entre las papilas ecográficas y la edad es importante. En la edad reproductiva, la presencia de estas formaciones intraquísticas en general no es sinónimo de neoplasia, y no deben excluirse estas pacientes de la indicación laparoscópica.1-13 En estos casos la biopsia intraoperatoria es de gran valor para descartar malignidad.

Aquellos tumores ecográficamente complejos pero con características definidas, como endometriomas, dermoides, quistes hemorrágicos o masas sólidas compatibles con miomas fueron, en nuestra serie, incluidas para cirugía laparoscópica, resultando todos ellos benignos. Esto coincide con la experiencia de otros autores.2

Muchos investigadores proponen el uso de Doppler color, como medio de diagnóstico diferencial.14,15 Los tumores malignos se asocian con la formación de vasos de paredes finas y shunts arteriovenosos con aumento de la presión diastólica, que son reconocidos con el sistema Doppler. Hata y col. encuentran que el ecodoppler tiene una sensibilidad del 92%, pero una especificidad del 52%. Concluyen que el doppler color no provee más información que la combinación de la ecografía transvaginal y el CA-125 para diferenciar entre tumores malignos y benignos.16 Nosotros no utilizamos esta metodología en la selección de las pacientes.

El otro elemento a tener en cuenta, sobre todo en las pacientes postmenopáusicas, es el valor del CA-125, un antígeno asociado a tumores. Los valores menores de 35 UI/ml están asociados a benignidad. Vasiliev y col. encontraron 128 pacientes con masas pelvianas benignas en 132 pacientes (97%), todas las cuales tenían CA-125 de menos de 35 U/ml.17 Sólo 15% de pacientes premenopáusicas con cáncer de ovario tenían CA-125 elevado.

Otro estudio mostró que 50% de las pacientes con estadío I de cáncer de ovario tenían CA-125 mayor de 35 U/ml.18 Muchas patologías benignas, como quistes dermoides, endometriosis, miomas, salpingitis y embarazo, pueden asociarse con valores elevados de CA-125. Es por esto que el hallazgo de valores elevados de este antígeno en mujeres premenopáusicas no las debería excluir de la posibilidad de cirugía laparoscópica. El 80% de las pacientes postmenopáusicas con CA-125 mayor de 35 U/ml tienen una masa anexial maligna.

Finkler y col., en un interesante trabajo, combinan la clínica, la ecografía y el CA-125 en la selección preoperatoria de masa anexiales.19 En 74 pacientes premenopáusicas, la ecografía sola tenía un valor predictivo negativo del 86%, que no mejoraba con el valor del CA-125. Para pacientes postmenopáusicas, en ese estudio se vio que la ecografía tenía un valor predictivo negativo del 71%, pero cuando se lo combinó con CA-125 se observó que las 10 pacientes postmenopáusicas a las cuales se les diagnosticó benignidad, finalmente tuvieron resultados concordantes. Por todo esto es que nosotros no pedimos este estudio en las pacientes premenopáusicas. En las pacientes postmenopáusicas, la combinación del examen clínico, la ecografía y el CA-125 resulta ser un proceso razonable de selección.

Un importante aspecto a considerar es el manejo de las masas anexiales durante la laparoscopía.4 Inicialmente se debe realizar un lavado para estudio citológico, que ayude a estadificar la enfermedad en caso de malignidad. El abdomen superior y la pelvis deben ser cuidadosamente inspeccionados, buscando ascitis, masas tumorales, excrecencias o signos de carcinomatosis.

La aspiración de los quistes no es recomendable como único procedimiento, ya que muchos estudios muestran altos porcentajes de falsos negativos en esos estudios citológicos.4 Además, una punción puede sembrar la cavidad peritoneal de células malignas y empeorar el pronóstico.20

La cistectomía, y en ciertos casos la ooforectomía permiten la remoción del tejido y la posibilidad del estudio anatomopatológico intraquirúrgico. La biopsia por congelación es mandatoria en todas las pacientes postmenopáusicas.

Ante cualquier signo de sospecha, y sobre todo si ésta es confirmada por una biopsia intraoperatoria, se debe efectuar una laparotomía inmediata, con manejo oncológico del caso. En caso de no poder realizarse, se sugiere terminar la cirugía y derivar a esa paciente lo antes posible a un cirujano con experiencia en oncología ginecológica.

El manejo laparoscópico del carcinoma de ovario estadío I es posible, a pesar del largo tiempo quirúrgico que requiere y de la dificultad de la exploración de los ganglios para-aórticos. Pero esto debe ser realizado por un cirujano experto y en grupos de pacientes seleccionados.21

Finalmente debemos decir que solamente en centros con cirujanos oncólogos con mucha experiencia puede dejarse de lado esta selección prequirúrgica.22

CONCLUSIÓN

En nuestra serie de 302 pacientes, sólo un tumor bordeline fue diagnosticado por laparoscopía y tratado con laparotomía. Se encontró además una metástasis de un cáncer de mama en otro caso. Estos hallazgos representan una prevalencia muy baja (0,33%). En las 300 pacientes restantes, se encontraron masas anexiales benignas. Aun en centros como el nuestro, donde exceptuando los carcinomas obvios, todas las pacientes con masas anexiales son siempre evaluadas con laparoscopía la selección preoperatoria es siempre de gran utilidad y creemos que siguiendo los criterios arriba expuestos la posibilidad de intervenir inadvertidamente un carcinoma de ovario por vía endoscópica es muy baja. Esto hace de la cirugía laparoscópica la principal técnica quirúgica para el tratamiento de las masas anexiales.

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CITOPROTECCIÓN GÁSTRICA POR AGONISTAS 5-HT4

JOSÉ A. M. CESOLARI*, OSCAR M. LAUDANNO, LUCIANO J. M. ARAMBERRY, SEBASTIÁN J. SAMBRANO, JOSÉ M. ESNARRIAGA, BRUNO J. CALVI.

Gastroenterología Experimental. Cátedra de Histología y Embriología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.

Resumen

El objetivo fue comprobar si agonistas 5-HT4 producían o no lesiones sobre la mucosa gástrica, si agravaban o no las lesiones inducidas por etanol, como así también identificar el posible mecanismo de acción. Grupos aleatorios de ratas Wistar, (n=7 por grupo, peso 200-230 g, en ayuno de 24 h, excepto agua ad-libitum y evitando la coprofagia) fueron sometidos a los siguientes experimentos. Experimento I: Grupo 1) Solución fisiológica, 1ml intragástrico, y espera de 60 min (testigo). 2) Mosapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min; 3) Cisapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min; 4) Cinitapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min. Experimento II: 1) Etanol 50%, 1 ml intragástrico, 20 min (testigo); 2) Mosapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min, luego etanol 50%; 3) Cisapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min, luego etanol 50%; 4) Cinitapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min, luego etanol 50%. Experimento III: 1) Indometacina (inhibidor de ciclooxigenasas 1 y 2) 30 mg/kg subcutánea, 30 min, luego mosapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min, luego etanol 50%; 2) Indometacina luego cisapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min, luego etanol 50%; 3) Indometacina luego cinitapride 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal, 60 min, luego etanol 50%. Después todas las ratas fueron sacrificadas con sobredosis de éter. Se realizó laparotomía, gastrectomía, apertura del estómago por curvatura mayor. Se tabuló el porcentaje (%) de área lesional macroscópica gástrica por planimetría computarizada y se obtuvieron cortes para estudios histológicos. Los resultados se evaluaron con prueba "t" de Student y ANOVA. El % de área lesional macroscópica gástrica fue: Experimento I: En los grupos: 1 a 4 no se observaron lesionesmacroscópicas ni microscópicas. Experimento II: 1) 35± 5.5, 2) 1.0± 0.1 (p<0.001), 3) 1.0± 0.1 (p<0.001), 4) 1.0± 0.1 (p<0.001). Experimento III: 1) 20± 3.7 (p< 0.02), 2) 25± 5.7 (p<0.02), 3) 27± 5.0 (p<0.02). Se concluye que los agonistas 5-HT4 no provocan lesiones gástricas en la mucosa sana. Disminuyen en forma significativa las lesiones necróticas producidas por el etanol, demostrando que son citoprotectores gástricos y que su mecanismo de acción estaría mediado por prostaglandinas endógenas.

Palabras clave: 5-HT4 - citoprotección - cinitapride - mosapride - cisapride

Summary

GASTRIC CYTOPROTECTION BY CINITAPRIDE AND OTHER 5-HT4 AGONISTS

Identification and localization of receptors in the digestive tract has enabled the synthesis of selective agonists [mosapride (MO), cinitapride (CIN), cisapride (CIS)], used as prokinetic agents. Objective: to verify whether 5-HT4 agonists produce lesions on the gastric mucosa, aggravating ethanol-induced injury, and to identify involved mechanisms. Wistar rats (n=7/each group, weighing 200-230 g, 24 hr fasting, water ad lib., avoiding coprophagy) were submitted to the following experiments: I. Group 1) 1ml saline (S) IG, 60 min waiting (control). 2) 0.5-1-2 mg/kg MO (IP), 60 min. 3) 0.5-1-2 mg/kg CIS IP, 60 min. 4) 0.5-1-2 mg/kg CIN IP, 60 min. II: 1) 1ml 50% Ethanol (ETOH), 20 min (control). 2) 0.5-1-2 mg/kg MO, IP 60 min, then 1 ml ETOH, 20 min. 3) 0.5-1-2 mg/kg CIS IP, 60 min, then 1 ml ETOH IG, 20 min. 4) 0.5-1-2 mg/kg CIN IP, 60 min, then 1 ml ETOH IG, 20 min. III: 1) 30 mg/kg Indomethacine (INDO), (cyclo-oxygenase-1 and 2 inhibitor,) SC, 30min, then 0.5-1-2 mg/kg MO IP, 60 min, then 1ml ETOH, IG, 20 min. 2) 3 mg/kg INDO SC, 30 min, then 0.5-1-2 mg/kg CIS IP, 60min, then 1 ml ETOH IG, 20 min. 3) 30 mg/kg INDO SC, 30 min, then 0.5-1-2 mg/kg CIN IP, 60 min, then 1 ml ETOH IG, 20 min. Rats were sacrificed by ether overdose. Laparotomy and gastrectomy were performed. Macroscopic lesional area (expressed as % of total area) was measured by computerized planimetry. Histology was studied in H/E-stained sections. Results were compared using Student´s t test. Macroscopy. I: In groups 1-4 neither macroscopical nor microscopical lesions were found. II: 1) 35± 5.5, 2) 1.0± 0.1, p<0.001, 3) 1.0± 0.1, p<0.001, 4) 1.0± 0.1, p<0.001. III: 1) 20± 3.7, p< 0.02, 2) 25± 5.7, p<0.02, 3) 27± 5.0, p<0.02. Conclusion: 5-HT4 agonists do not produce gastric lesions in healthy mucosa, and disminish ETOH-induced necrotic lesions. Hence they are gastric cytoprotectors with a possible endogenous prostaglandin-mediated mechanism.

Key words: 5-HT4 - gastric cytoprotection - cinitapride - mosapride - cisapride

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas la clonación del DNAc permitió la identificación de una gran variedad de receptores, distribuídos en diferentes tejidos y acoplados a diversos mecanismo de señalización intracelular.

Uno de los receptores más investigados en los últimos años y que ha cobrado una relevante importancia desde el punto de vista fisiológico por su potencial en terapéutica es el de la 5-hidroxitriptamina(5-HT),1,2 compuesto por siete familias subdivididas en varios subtipos. La identificación de 5-HT4, su caracterización desde el punto de vista farmacodinámico y la localización precisa del mismo a nivel del tubo digestivo 3,4 permitió la comprensión de sus funciones fisiológicas y la posterior elaboración de agonistas selectivos, como cisapride, cinitapride y mosapride, usados clínicamente como agentes prokinéticos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales como el síndrome de intestino irritable,5 la dispepsia funcional y el reflujo gastroesofágico.

Está demostrado que fármacos agonistas 5-HT4 facilitan la neurotransmisión colinérgica e incrementan los niveles de acetilcolina en el antro, cuerpo y fundus gástrico,3 aumentando de esta forma la motilidad del estómago como así también la de otros sectores del tubo digestivo.

El objetivo del presente trabajo fue comprobar si estos agonistas 5-HT4 (cinitapride,

mosapride y cisapride) producen o no lesiones sobre la mucosa gástrica sana, si agravan o no las lesiones necróticas gástricas inducidas por etanol, como así también identificar el posible mecanismo de acción.

MATERIAL Y MÉTODO

Se utilizaron grupos aleatorios de ratas Wistar (n= 7 en cada grupo), de 200-230 g, en ayuno de 24 h, excepto agua ad-libitum, en jaulas individuales y evitando la coprofagia, a los que se les realizaron los siguientes experimentos:

Experimento I:

Grupo 1) Solución fisiológica (SF) intragástrica (IG), y espera de 60 min (testigo).

Grupo 2) Mosapride (MO) en dosis-dependencia 0,5-1-2 mg/kg intraperitoneal (IP) y espera de 60 min.

Grupo 3) Cisapride (CIS) 0,5-1-2 mg/kg IP y espera de 60 min.

Grupo 4) Cinitapride (CIN) 0,5-1-2 mg/kg IP y espera de 60 min.

Experimento II:

Grupo 1) Etanol 50% (ETOH) 1 ml IG y espera de 20 min (testigo).

Grupo 2) MO 0,5-1-2 mg/kg IP, espera de 60 min, luego ETOH 1 ml IG y espera de 20 min.

Grupo 3) CIS 0,5-1-2 mg/kg IP, espera de 60 min, luego ETOH 1 ml IG y espera de 20 min.

Grupo 4) CIN 0,5-1-2 mg/kg IP, espera de 60 min, luego ETOH 1 ml IG y espera de 20 min.

Experimento III:

Grupo 1) Indometacina (INDO) –inhibidor no selectivo de las ciclooxigenasas– 30 mg/kg subcutánea (SC) y espera de 30 min, luego MO 0,5-1-2 mg/kg IP y espera de 60 min, luego ETOH 1 ml IG y espera de 20 min.

Grupo 2) INDO 30 mg/kg SC y espera de 30 min, luego CIS 0,5-1-2 mg/kg IP y espera de 60 min, luego ETOH 1 ml IG y espera de 20 min.

Grupo 3) INDO 30 mg/kg SC y espera de 30 min, luego CIN 0,5-1-2 mg/kg IP y espera de 60 min, luego ETOH 1 ml IG y espera de 20 min.

Posteriormente todas las ratas fueron sacrificadas con sobredosis de éter, se realizaron laparotomía, gastrectomía, apertura por curvatura mayor gástrica, tabulación del porcentaje (%) del área lesional macroscópica gástrica medido por planimetría computarizada y se obtuvieron cortes para estudios histológicos que fueron fijados con formol al 10% y coloreados con Hematoxilina-Eosina (H-E). En la evaluación estadística de los resultados se usó la t de Student y el ANOVA. Los resultados fueron expresados como media ± desvío estándar y se consideró la p <0,05 como significativa.

Las drogas utilizadas fueron cinitapride, mosapride y cisapride de Laboratorio Labinca (Argentina).

Este trabajo fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNR.

RESULTADOS

Los resultados macroscópicos del experimento I se muestran en la tabla I donde CIN, MO y CI, dados en diferentes dosis, no provocaron lesión gástrica. Los del experimento II se observan en la tabla II, donde se comprobó que los agonistas 5-HT4 protegieron la mucosa gástrica ante la agresión del ETOH al 50%. Los del experimento III también son expuestos en la tabla II donde se ve que con el bloqueo endógeno de las prostaglandinas (PGs) por INDO se perdió el efecto protector de los tres agonistas 5-HT4 ante el ETOH.

Microscópicamente, en el Experimento I, en la mucosa gástrica no se observaron lesiones del epitelio superficial ni del epitelio glandular. MO, CIS y CIN no mostraron una diferencia significativa entre ellos.

En el Experimento II, en el grupo que fue tratado sólo con ETOH se observaron profundas lesiones necróticas, que sobrepasaron la muscular de la mucosa a nivel del cuerpo y el fundus gástrico, lesiones que no se produjeron en los demás grupos, a los que previamente se habían administrado los tres agonistas 5-HT4 en estudio.

En el Experimento III se observaron lesiones microscópicas en todos los grupos

tratados, sin diferencia significativa entre los diferentes grupos o con el ETOH testigo.

DISCUSIÓN

Los mecanismos de citoprotección gástrica son cada vez más conocidos. Estos son muy complejos e involucran una serie de componentes. Está comprobado que CIS aumenta la secreción de moco gástrico, uno de los mecanismos de defensa que protegen al estómago de los agresores comunes, como el etanol, y sería por esto citoprotector gástrico.6

Uno de los mecanismos por el cual el etanol produce lesiones gástricas es que actúa directamente formando radicales libres que afectan sobre todo a la microcirculación,7 siendo ésta fundamental para conservar la integridad de la mucosa gástrica. Produce una vasoconstricción que, al afectar los mecanismos de defensa, permite la retro-difusión de hidrogeniones desencadenando necrosis celular. Luego aparece una marcada vasodilatación y extravasación de componentes del proceso inflamatorio que aumentan el daño gástrico. Esto produce en la mucosa gástrica características lesiones necro-hemorrágicas en bandas que afectan sobre todo al cuerpo del estómago, como se evidencian en las ratas del grupo tratado con ETOH. Sin embargo, nosotros comprobamos que estas lesiones típicas no se producían en los demás grupos previamente tratados con agonistas 5-HT4 como CIN, MO y CIS (Tabla II), de modo similar a lo encontrado en otro trabajo, donde a CIS se le atribuye un efecto citoprotector,6 demostrando entonces que MO y CIN son verdaderos citoprotectores gástricos. Esta apreciación la podemos reafirmar, ya que estos fármacos en altas dosis no provocaron daño gástrico por sí solos, evidenciando que son inocuos para la mucosa gástrica (Tabla I). Para acercarnos al probable mecanismo por el cual estos fármacos son citoprotectores, comprobamos que depletando al estómago de PGs endógenas mediante tratamiento previo con un inhibidor no selectivo de ambas ciclooxigenasas, como la INDO, pudimos observar que tanto CIS como CIN y MO perdieron su efecto citoprotector, pudiéndose apreciar lesiones necróticas gástricas que no se diferenciaron del ETOH testigo, demostrando así, aunque en forma indirecta, que las PGs estarían involucradas en dicho efecto. Por lo tanto, podemos concluir que fármacos agonistas 5-HT4 como CIN, MO y CIS no provocan daño sobre la mucosa gástrica sana, diminuyen de forma significativa las lesiones macroscópicas y microscópicas inducidas por el ETOH, actuando como verdaderos citoprotectores gástricos, y que su mecanismo citoprotector estaría mediado por la acción de PGs endógenas.

AGRADECIMIENTOS

Los autores expresan su agradecimiento por la colaboración prestada a los becarios alumnosGabriela Piombo, Ludmila Savio, Juan Pablo Calvi, Exequiel Basa, Ramiro Astegiano y Fernando Miassi, así como a la Sra. Marcela Descalzo por su trabajo técnico.

BIBLIOGRAFÍA

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Tabla I. Porcentaje del área lesional macroscópica gástrica.

Experimento I.

Solución fisiológica (testigo)	0,1± 1,0	P
Mosapride	0,1± 1,0	ns
Cisapride	0,1± 1,0	ns
Cinitapride	0,1± 1,0	ns

Tabla II.Porcentaje del área lesional macroscópica gástrica.

Experimentos II y III.

Etanol 50%, 1ml IG, 20 min (testigo)	35.5± 7.5	P
Mosapride, 1 mg/kg IP, 60 min, luego etanol 50% 1 ml IG, 20 min	0.1± 1.0	< 0,001
Cisapride, 1 mg/kg IP, 60min, luego etanol 50% 1ml IG, 20 min	0.1± 1.0	< 0,001
Cinitapride, 1 mg/kg IP, 60min, luego etanol 50% 1 ml IG, 20 min	0.1± 1.0	< 0,001
Indometacina; mosapride; etanol 50%	20± 3.7	< 0,02
Indometacina; cisapride; etanol 50%	25 ± 5.7	< 0,02
Indometacina; cinitapride; etanol 50%	27 ± 5.0	< 0,02

EL MÉDICO Y EL GRUPO. Un Intento de Comprensión de las Organizaciones Médicas

José Alejandro Silberstein

En este trabajo intentaré la exploración de un área de la vida médica a la que no se le ha prestado poca atención: la importancia de las organizaciones en el ejercicio de la práxis médica.

Cuando el psicoanalista deja la intimidad del consultorio y se aventura hacia otros contextos como pueden serlo las organizaciones médicas, la experiencia emocional le permite pensar acerca de una serie de fenómenos que requieren ser iluminados.

La identificación proyectiva es un mecanismo dentro de las operaciones defensivas de la mente descrito por Melanie Klein 1 y enriquecido por los aportes de sus seguidores. La identificación proyectiva es una fantasía inconsciente a través de la cual aspectos no deseados de la psique son escindidos y proyectados en el objeto humano externo.

SEMIOLOGÍA DE LA SITUACIÓN MÉDICA

Tradicionalmente la formulación psicodinámica ha sido aplicada a las vicisitudes que ocurren en la relación médico-paciente.

Desde que M. Balint publicó su libro El médico, el paciente y la enfermedad a mediados de la década del 50, 2 distintos investigadores se ocuparon de la relación médico-paciente y la entendieron como un campo dinámicodonde se ponen en marcha poderosas fuerzas inconscientes, en las que el paciente actualiza una relación pretérita con el médico y a través de un mecanismo inconsciente denominado identificación proyectiva intenta depositar los aspectos dolorosos –contenidos– del fenómeno de la enfermedad. Esta oferta puede llegar a ser aceptada o rechazada por el objeto, dependiendo de la respuesta contratransferencial. El interjuego llevado a cabo dentro de ese sistema es crucial para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del fenómeno de la enfermedad.

Actualmente se sabe que la relación médico paciente es el factor más importante del acto médico y el curso del fenómeno de la enfermedad está íntimamente ligado a la manera como se desarrolla la relación. La Medicina Familiar ha hecho de esta situación la piedra angular de su filosofía.

Sin embargo, es significativo que no se le haya prestado suficiente atención a la vida psicológica de los grupos médicos, cuando la dinámica de su funcionamiento de alguna u otra manera afecta al paciente y al conjunto familiar. El paciente se enferma dentro de la familia, y ése es el punto de partida de un recorrido –el comportamiento ante la ayuda médica– que puede llegar a ser bastante complicado, debido a que muchas veces se buscan otros modelos diferentes de la biomedicina: la medicina popular o la medicina folk.

LA BÚSQUEDA DE AYUDA MÉDICA.

La búsqueda de ayuda médica surge en un individuo cuando decide hacer algo con un síntoma o ante el sufrimiento. La búsqueda de ayuda médica implica tomar contacto con un médico. Esto inicia un proceso en el cual un pequeño sistema de salud se organiza alrededor del paciente. La programación del encuentro (pedido de consulta, concurrir a la entrevista, etc.) es el prototipo del proceso. Sin embargo también existe la no búsqueda de ayuda médica que incluye la consulta a un sacerdote, a sanadores o una variedad de agentes no profesionales. Generalmente la no búsqueda de ayuda médica termina en la consulta médica. Finalmente, existe una seudo-búsqueda de ayuda médica (automedicación, consulta con un farmacéutico).

La búsqueda de ayuda médica es una conducta que está íntimamente asociada al comportamiento ante la enfermedad descrito por Mechanic 3 y que consiste en la forma como una serie de síntomas son percibidos, evaluados y actuados (o no actuados). El comportamiento ante la enfermedad no siempre lleva a la búsqueda de ayuda médica. Se espera que la búsqueda de ayuda médica sea estimulada por la calidad y severidad del síntoma; la gravedad, sufrimiento, temor y persistencia aumentan significativamente la probabilidad de la búsqueda de ayuda médica. De todos modos, la práctica muestra que el proceso es mucho más complejo y difícil de comprender. Aún ante la presencia de un síntoma grave y persistente (desmayos) un individuo no busca ayuda médica.

De todos modos, lo destacable es que no es un proceso lineal sino que está sujeto a una serie de movimientos. Cuando el resultado es exitoso, el paciente casi siempre llega a una institución sanatorial u hospitalaria, es decir a una organización médica.

LAS ORGANIZACIONES: UNA DEFINICIÓN

A diferencia de las patologías orgánicas que tienen el carácter de hechos –y por lo tanto pueden ser descritos sin necesidad de saber cómo se comportan los médicos en los asuntos sociales– en el terreno psicodinámico es necesario recurrir a la interpretación simbólica para poder llegar a captar esta otra área in- consciente que se expresa mediante la acción en el marco social, es decir los individuos en situación laboral y las relaciones entre ellos, incluyendo sus características físicas y psicológicas particulares, sus requerimientos y los mecanismos culturales que gobiernan esas relaciones.

Estas relaciones no son sino pautas de comportamiento humano que en esencia definen a las organizaciones.

A diferencia de las estructuras mecánicas o biológicas que tienen límites físicos (de manera que cuando un organismo muere o una máquina se descompone los componentes permanecen) cuando las pautas de conducta se detienen la organización deja de existir.

Kahn 4 ha considerado que un concepto útil para la descripción de estas pautas de conducta en las organizaciones y la comprensión del basamento motivacional es poder entenderlas como sistemas de roles interrelacionados. Sadler 5 se ha referido a las influencias como valores, sistemas de creencias y actitudes que los miembros de una organización tienen en común, que varían de grupo a grupo y de rol a rol.

Un punto de vista muy valioso es el ofrecido por Turquet 6 que sugiere que una organización es una "idea sostenida en la mente".

Estos enfoques muestran que el cemento que une a las organizaciones es en última instancia psicológico y que para que la organización exista los individuos deben estar motivados para comprometerse en pautas de coductas estables y recurrentes que definen a la organización y le otorgan una existencia continuada. Me ocuparé de esto último más adelante. Por ahora basta decir que las organizaciones son grupos de grupos. Es con esos grupos con los que los miembros de una organización se identifican, si bien pueden hacerlo con la organización más amplia

Esto lleva a la observación del funcionamiento de los grupos, grandes y pequeños. Aquí "grupos" y "organizaciones" son términos intercambiables.

TEORÍA DEL PROCESO GRUPAL

Freud 7 inició el estudio psicoanalítico de los procesos grupales y los explicó en términos de la psicología del yo que recientemente había desarrollado. Según Freud la gente en la masa tienen un sentido inmediato de intimidad entre sí derivada de la proyección del ideal del yo (figura parental) en el líder y de la identificación con el líder así como con sus compañeros.

Wilfred Bion 8 describió los procesos regresivos que él había observado cuando el líder de grupos no estructurados, de siete a doce miembros, rehusaba constantemente participar en la toma de decisiones grupales y sólo observaba y comentaba la conducta del grupo. Bion explicó tales procesos en términos de tres supuestos emocionales básicos (supuestos grupales básicos), que conforman la base para las reacciones de grupo que existen potencialmente todo el tiempo, pero que se activan cuando fracasa la estructura de la tarea o "grupo de trabajo"

El primero de los supuestos grupales básicos es el de "dependencia". Los miembros del grupo perciben al lider como omnipotente y omnisciente, y se ven a sí mismos como inadecuados, inmaduros e incompetentes. Emparejan su idealización del líder con esfuerzos para obtener conocimiento, poder y bondades de él. Cuando el líder fracasa a la hora de vivir de acuerdo a su ideal, primero reaccionan con la negación, para luego devaluar al líder, buscando un sustituto. Así la idealización primitiva, la omnipotencia proyectada, la negación, la envidia y la voracidad caracterizan al grupo de supuesto básico de dependencia.

El segundo grupo de supuestos básicos opera bajo la asunción de "ataque y fuga" unido contra lo que se percibe vagamente como enemigos externos. Se espera del líder una conducción de la lucha contra tales enemigos y también una protección del grupo frente a la disputa. Como los miembros del grupo no pueden tolerar oposición alguna a la ideología compartida, rápidamente se escinden en subgrupos, los cuales luchan entre sí. Con frecuencia un subgrupo se convierte en el subordinado del líder idealizado mientras que el otro ataca a éste o lo abandona. Así, prevalece la escisión y la identificación proyectiva. La búsqueda del cuidado y la protección se reemplaza por el control agresivo, la sospecha, la lucha y el miedo a la aniquilación.

El tercer grupo de supuestos básicos opera bajo la asunción de "emparejamiento". Los miembros tienden a centrarse en una pareja dentro del grupo, la cual normalmente (pero no necesariamente) es heterosexual. La pareja simboliza la esperanza positiva del grupo ya que, en efecto, ella misma se reproducirá, preservando así la identidad amenazada del grupo y asegurando su supervivencia.

Anzieu 9 propuso que en condiciones de regresión en los grupos no estructurados, la relación de los individuos adquiere las características de la fusión. Según su punto de vista, las necesidades pulsionales-instintivas del individuo se fusionarían con una concepción fantástica del grupo como un ideal del yo primitivo, que Anzieu comparaba con el objeto primario totalmente gratificante: la madre de las primeras etapas del desarrollo. La psicología del grupo refleja, entonces, tres clases de ilusiones compartidas: a) que los grupos se componen de individuos idénticos, denotando así la negación de las diferencias sexuales y la angustia de castración; b) que el grupo es autoengendrado (es decir, es una poderosa madre de sí mismo); y c) que el mismo grupo puede curarse todas las lesiones narcisistas porque se convierte en la madre "amamantadora" idealizada.

La fantasía de invulnerabilidad derivada de la cohesión grupal es percibida por

los integrantes como una ilusión que se extiende más allá de los límites del grupo.

En otras palabras, la reunión de grupos pequeños generalmente lleva a una activación de relaciones de objeto primitivas, con las operaciones defensivas pertinentes: escisión, idealización, e identificación proyectiva, donde los contenidos conscientes se apropian –a la manera del sueño– del discurso oficial para la satisfacción de necesidades inconscientes que son expresadas de una manera disfrazada, como por ejemplo mediante el uso de las metáforas.

La relación de objeto es un concepto ampliamente empleado por el pensamiento psicoanalítico y hace referencia al hecho de que todas las relaciones humanas –incluyendo las clínicas– están mediadas y constituidas por el significado interno que las relaciones tienen para los participantes. La relación de objeto denota la modalidad de relación de las personas con el mundo, mediatizadas por las representaciones o imágenes mentales de ellos mismos y de los otros, representaciones que son alimentadas por las pulsiones instintivas libidinales y agresivas, y que a la vez se organizan en la vida a través de relaciones con personas (objetos) emocionalmente significativos.

¿Contra qué se defiende el grupo? Fundamentalmente de la muerte, la descompensación hacia una psicosis (miedo a la locura); la pobreza; atracción o rechazo sexual; trastonos de la alimentación, conflictos conyugales y familiares, sumados a una necesidad imperiosa de responder con respuestas instantáneas y precisas a los requerimientos del enfermo.

LA DINÁMICA DE LAS ORGANIZACIONES MÉDICAS

Las organizaciones médicas establecen una estructura determinada por pautas de conducta y de relación regularizadas (ateneos anatomoclínicos, seminarios, discusión de casos clínicos, reunión de pequeños grupos de especialistas. comités de tumores) que se cristaliza en la diferenciación de funciones, expectativas de roles, sistemas de valores, de pensamiento y acción –la ideología médica– que ejercen su influencia afectando el comportamiento del médico ante los pacientes y sus familias así como su interacción con los colegas y con el personal auxiliar y administrativo.

Dentro de esa compleja trama de relaciones, aquí se destaca la importancia de la dinámica de grupos pequeños en la toma de decisiones clínicas y las consecuencias que tienen en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes.

El término "decisiones clínicas" es utilizado en el sentido más amplio posible para incluir ateneos, seminarios, discusión de casos, comités de tumores, diseño de la curricula o planes de estudio, etc., es decir toda actividad desarrollada por los grupos ligada a la actividad médica que tiene su soporte teórico en el modelo biomédico, una de cuyas características es el divorcio radical entre la subjetividad y la objetividad que se expresa en el discurso médico "oficial" y que cuando se intenta comprender en términos de las decisiones clínicas, enseguida se pueden identificar las palabras de Bion 10: "Los estados emocionales que hallan salida en la acción masiva del grupo, que presenta una conducta que parece tener coherencia si se la considera un resultado de un supuesto básico" (pág. 456).

Aquí no se cuestiona la labor genuina desarrollada por la actividad grupal en beneficio de los pacientes. Pero este objetivo con frecuencia se encuentra al servicio de satisfacer la actividad de los supuestos básicos. Ya sea en forma individual o colectiva los médicos pueden usar el diagnóstico y cuidado del paciente para sofocar sus ansiedades no manifestadas. El proceso de evaluación, diagnóstico y pronóstico frecuentemente es usado para el tratamiento de la angustia grupal.

LA TOMA DE DECISIONES CLÍNICAS

La comprensión de la vida grupal en términos de liderazgo, autoridad, adjudicación de roles, identificación, pensamiento grupal (Janis 11) y de los supuestos básicos a través de los cuales los grupos son regulados puede iluminar algunos aspectos interesantes de la tarea médica, v. g. cómo es planteada una formulación diagnóstica, un pedido de examen complementario o una indicación terapéutica. Inclusive, el diseño de una currícula académica.

En un estudio de la toma de decisiones políticas cívico-militares en los Estados Unidos, Janis pudo mostrar que detrás de la superficie yacía una agenda inconsciente que denominó "pensamiento grupal" (groupthink). Desde esta perspectiva, los participantes del grupo afirmaban su moral y disminuían su angustia pagando un precio; el pensamiento crítico, la lealtad y el compromiso al grupo y al líder subsumían el criterio de realidad. Dentro de las características del pensamiento grupal Janis identificó la ilusión de invulnerabilidad, la superioridad moral, presión grupal sobre el disenso político, autocensura para evitar la desviación del consenso, la ilusión de unanimidad, la búsqueda de un validación política sólo dentro del grupo y la emergencia dentro del grupo de guardianes de la mente encargados de "proteger" al líder de información adversa que podía hacer tambalear al consenso.

Esta selección refleja la cultura grupal, vale decir, la función de la mentalidad grupal y de los deseos del individuo que son sus factores. La actividad grupal en la toma de decisiones médicas constituye una "conjunción constante": los datos de la observación siempre aparecen unidos.

Bion se ha ocupado de definir la mentalidad grupal. La hipótesis de una mentalidad grupal deriva del hecho de que el grupo funciona como una unidad, aunque sus miembros no sean conscientes de eso. El término define la actividad mental colectiva que tiene lugar cuando las persones se reúnen en un grupo. 8

La mentalidad grupal está formada por la opinión unánime, el deseo del grupo en un momento determinado. Los miembros contribuyen a eso en forma anónima e inconsciente. La mentalidad grupal puede estar en conflicto con los deseos, opiniones y pensamientos de los individuos y puede producir malestar, rabia u otras reacciones. La organización puede ser vista en un determinado moemnto como el interjuego entre la mentalidad grupal y los deseos de los individuos. Esta organización, aun siendo primitiva y rudimentaria ha sido llamada por Bion cultura grupal. El concepto incluye la estructura adquirida por el grupo en un momento dado, la tarea que se propone llevar a cabo y la organización que adopta para ese objetivo.

Lo recién expuesto significa que el grupo puede virtualmente llevar a apoderarse de cualquier tópico para defenderse de sentimientos dolorosos asociados al desconocimiento de la patología del paciente. En ese sentido, aunque la biomedicina dicotomiza la objetividad de la subjetividad, las ciencias duras de las ciencias blandas, los procesos grupales en gran medida están influenciados por las agendas inconscientes que el discurso oficial implementa.

Joseph y Anne-Marie Sandler 12 han observado que las necesidades compartidas de los miembros de un grupo son expresadas y reflejadas en el proceso grupal.

La dinámica grupal hace que el grupo pueda inconscientemente apropiarse de cualquier tema, mientras que los participantes creen estar por encima de la subjetividad. La realidad y el conocimiento técnico pueden ser manipulados al servicio de la satisfacción de fantasías compartidas, o bien considerando a otro subgrupo como un enemigo al que hay que vencer y destruir (como se puede observar en los ateneos anatomoclínicos)

Diagnósticos de experiencias médicas pasadas pueden ser inconscientemente transferidos de una manera inadecuada a situaciones presentes en la búsqueda de una ideología simplista, en contraste con la posibilidad de pensar acerca de la complejidad del problema en cuestión. Esta búsqueda de una realidad consensuada constituye una operación defensiva del grupo; si bien esta "resonancia" puede llegar a ser peligrosa por los puntos ciegos que puede traer aparejada, la evaluación, diagnóstico, pronóstico y tratamiento también sirven para "tratar" las propias ansiedades que el paciente evoca durante el proceso.

Bion ha usado el término "conjunción constante" para designar la idea de que un concepto o una palabra son definiciones que unen a los elementos observados que se encuentran constantemente.

DRAMATIS PERSONAE

Así las cosas, los médicos ponen en marcha en las organizaciones mecanismos de defensa contra las angustias inherentes a la vida institucional y grupal.

¿Existe un aparato psíquico grupal? Kaes 13 ha sugerido su existencia, y en buena hora que lo ha planteado. Escribe Kaes: "El aparato psíquico grupal es la construcción psíquica común de los miembros de un grupo para constituir un grupo.....no hay solamente colección de individuos, sino grupo, con fenómenos específicos, cuando se ha operado entre los individuos constituyentes de ese grupo una construcción psíquica común que implica un nivel indiferenciado y un nivel diferenciado de relaciones. Estos dos niveles de organización psíquica están siempre implicados en los grupos" (pág. 210).

Las depositaciones de los pacientes, las tensiones derivadas de los conflictos intergrupales e intragrupales (como por ejemplo con el personal jerárquico o administrativo) son situaciones no mentalizadas, que a modo de indigestos operan en la vida psíquica grupal. Todo esto requiere de lugares donde pueda llegar a ser depositado. Aquello que no puede ser oficializado en la estructura organizacional requiere de un espacio para que adquiera forma individual y grupal.

Rousillón 14 ha denominado a este espacio el "intersticio" para designar el lugar común a todos; lugares de paso, corredores, secretaría, sala de profesores, etc. Aquí quiero detenerme en la cafetería, espacio que se beneficia de un estatuto particular interno, vivido como una extraterritorialidad. La cafetería es un lugar de precipitación. Aquello que se dice o se hace queda reservado para ser conservado. Según el monto de angustia, la cafetería es el lugar del secreto o del enquistamiento, el lugar donde los rumores nacen, cobran forma y amplitud.

Pero el intersticio también es el lugar donde se despliega una serie de fantasías donde los médicos inconscientemente escenifican una serie de roles que sus pacientes le han adjudicado mientras eran asistidos. En otras palabras, inconscientemente el médico puede dramatizar situaciones ligadas a su paciente generalmente escenificando los aspectos desafortunados de la relación médico-paciente.

EL PADECIMIENTO DEL QUEHACER MÉDICO

En el momento actual, si bien se ha propuesto una perspectiva biopsicosocial 15,16 que permita contemplar la totalidad del paciente, la realidad muestra que la biomedicina ocupa el centro del escenario. Pero este enfoque, además de plantear la disociación mente-cuerpo, no sólo afecta la relación médico-paciente, sino que la salud mental del médico también queda comprometida. La tarea médica ha creado la necesidad de las instituciones médicas, debido a una serie de factores: el flujo de pacientes, la fragmentación de la medicina en múltiples especialidades, el acceso a una tecnología cada vez más sofisticada, etc.

Ahora bien ¿cómo se lleva a cabo esta tarea? Aquí me he ocupado de una perspectiva que abre un panorama de investigación sobre una nueva unidad de observación en un contexto poco estudiado (la tarea médica grupal).

Pero ocuparse de los grupos requiere también hacerlo de las organizaciones. Katz y Kahn 17 señalaron el fracaso mediante la exploración de los aspectos irracionales de los procesos grupales derivados de la negativa a analizar las características estables de la estructura organizativa y la relación entre la estructura y los conflictos reales (en contraste con los fantaseados o irracionales) de intereses que median tales estructuras organizativas.

Aunque esto fue planteado desde las organizaciones sociales industriales ante el intento de aprendizaje de actitudes nuevas de sus integrantes, creo que esta experiencia también es válida para las organizaciones médicas. En términos de Bion, 18 la no aceptación de las estructuras administrativas –el establishment– ante la propuesta planteada (Bion utiliza la palabra establishment para designar a aquéllos que ejercen el poder y la responsabilidad en las instituciones o en el Estado). A mi juicio creo que la inserción de un psicoanalista dentro de una organización médica será bienvenida siempre y cuando se incluya en la cultura grupal que adhiere al modelo biomédico y no cuestione, por ejemplo, la función del liderazgo o de aquellas situaciones que puedan llevar a una idea nueva.

Quizás entonces tenga razón Kernberg 19 cuando plantea que "entender en profundidad las organizaciones puede ser doloroso –a veces tal conciencia no mejora la efectividad de los miembros del personal– pero el entendimiento siempre posibilita el hecho de ganar una comprensión más objetiva acerca de lo que probablemente será el futuro de la organización" (pág. 94).

Bibliografía

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HEPATITIS VIRALES EN EL PACIENTE VIH (+)

Fernando Bessone*, Sergio Lupo**

(*) Docente de Gastroenterología; (**) Prof. Adj. de Clínica Médica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.

Introducción:

La enfermedad hepática crónica es una situación muy frecuente entre los pacientes infectados con VIH (+) y se ha convertido en una de sus más importantes causas de muerte. En un estudio longitudinal conducido por Dieterch y colaboradores usando la base de datos CHORUS multicentro (Colaboraciones en la Investigación de Resultados sobre VIH en Estados Unidos) que contiene las historias clínicas de 4.416 pacientes portadores de VIH , se constataron 73 fallecimientos entre agosto de 1997 y noviembre de 1998. Sobre este total, 18 (25%), no estaban relacionadas al SIDA, mientras que 13 (72%) de estas 18 muertes fueron atribuidas a insuficiencia hepática; de las cuales 12 fueron debidas a infección crónica por virus C (HCV) y una a enfermedad hepática avanzada por virus B (HBV).

En un estudio europeo (Eurosida Study Group) que incluyó 3000 pacientes VIH (+), se observó que la tasa de portación del HCV alcanzó al 33%, pero se incrementó al 75% cuando se analizaron exclusivamente drogadictos endovenosos (DEV).

En un trabajo español comunicado recientemente, se analizó el impacto de la enfermedad HCV/VIH como causa de internación y mortalidad hospitalaria. Los autores observaron que sobre un total de 1670 pacientes incluidos, el 8,6% fue admitido por enfermedad hepática descompensada. A su vez el 88% de este grupo, correspondió a cirrosis por virus C. La mortalidad por causa hepática fue del 4,8%, lo cual representó la quinta causa de muerte en pacientes con SIDA.1

La mayor sobrevida alcanzada en los pacientes VIH debido a los actuales combinaciones de drogas antirretrovirales, asociado a una mayor evolutividad de la enfermedad hepática HCV en pacientes VIH (+), son las principales causas por las cuales estamos asistiendo actualmente a una nueva historia natural de la enfermedad hepática por virus C en el paciente portador de VIH .

I. Hepatitis a Virus C

Epidemiología

Cuatro millones de personas en los Estados Unidos [EUA] (alrededor del 2% de la población general) están infectadas con HCV; lo cual representa una tasa de frecuencia cuatro veces mayor que el número de personas portadoras de VIH en ese mismo país. Por otra parte, el HCV es la causa principal de trasplante hepático en los Estados Unidos y de acuerdo con un análisis conservador, es el responsable de 10.000 muertes al año. Para el año 2015 se espera que 40.000 personas puedan morir anualmente como resultado de las complicaciones relacionadas con el HCV (Institutos Nacionales de Salud, EUA, 1998).

La gran mayoría de las infecciones por HCV en los EUA (más del 80% en la región del oeste medio, y más del 74% en el noroeste) son genotipos 1a ó 1b, los cuales están asociados con un peor pronóstico y una menor capacidad de respuesta al tratamiento antiviral. Hoy sabemos que por lo menos el 85% de los individuos inmunocompetentes que contraen el HCV, desarrollarán infección viral crónica. Entre el 20% y el 50% de éstos eventualmente desarrollarán cirrosis y aproximadamente entre el 2% y el 5% desarrollará carcinoma hepatocelular después de un período de 10 a 20 años.2

El promedio de coinfección HCV/VIH en EUA es del 50%. Datos extraídos de un trabajo realizado por nuestro grupo, muestran que en una población estudiada en la ciudad de Rosario, se observó la asociación HCV/VIH en un 66% de pacientes adictos endovenosos, 30% en heterosexuales y un 4% en homosexuales.3 El número de pacientes coinfectados HCV/VIH probablemente aumentará dramáticamente en un futuro inmediato, dado que la contaminación viral continúa extendiéndose en forma desproporcionada entre estos grupos de riesgo.

Similitudes y diferencias virológicas entre el VIH y HCV

Mientras que el material genético del virus VIH está integrado al genoma de la célula del huésped, estableciendo así una infección continua imposible de erradicar con la terapia antirretroviral actual, el HCV no requiere integración, su replicación es hepatocitaria y puede ser erradicado con tratamiento específico aun pasados varios años de establecida la enfermedad.

Estudios basados en investigaciones sobre cinética viral del HCV demostraron que el promedio de recambio diario de partículas virales es significativamente mayor que el observado para el VIH. Mientras que en éste el promedio de recambio de partículas nuevas liberadas es de 10 billones, para el HCV es de aproximadamente 10 trillones. La vida media máxima del virión VIH en suero es de 3 horas, mientras que para las células activadas de tipo CD4 es de 1.1 días, 8.5 para las CD4 en reposo y 14.4 días en relación a los macrófagos.4

La tasa de cronicidad para los pacientes VIH (+) se estima que es casi del 100%, mientras que en el enfermo HCV(+) es de aproximadamente 85%. La probabilidad de vida de los primeros, librados a su evolución natural, es de 10 a 15 años, contra 20 a 40 años en las personas HCV(+).

El HCV, al igual que el VIH, está asociado con una gran variabilidad genética, debida en parte al alto promedio de replicación. De todas maneras, el promedio de mutación del HCV es considerablemente menor que el del VIH. Éste tiene un promedio de mutación de 105 variantes diarias, comparado con un promedio de mutación de 101 a 103 (no más de 1.000 variantes diarias) observadas con el HCV. Mientras que la mayoría de estas variantes presentan una replicación deficiente, algunos polimorfismos pueden ser ventajosos para la proliferación del HCV, tal como aquellos que le confieren resistencia a la terapia anti-HCV.5

Tanto el VIH como el HCV pueden detectarse en bancos de sangre utilizando pruebas de enzimoinmunoanálisis (ELISA) con un alto grado de sensibilidad y especificidad. La reacción de polimerasa en cadena (PCR) debe reservarse para la confirmación de la viremia del HCV, mientras que la cuantificación de la carga viral sólo debiera ser usada en la evaluación pre-tratamiento como probable variable de respuesta a la terapia antiviral.

Antes de la seroconversión, tanto el HCV como el VIH están asociados con títulos de viremia marcadamente elevados. Luego de que ésta ocurre, los títulos del HCV se reducen dramáticamente y algunas veces lo hacen a niveles inferiores a la detección de la PCR cualitativa.

Existen, por otra parte, distintos tipos de virus C, los cuales se clasifican en base a su variación genética en 7 genotipos y al menos 30 subtipos. La mayoría de los infectados con HCV en Europa, EUA y la Argentina son portadores del genotipo 1. Mientras que en EUA se observa con más frecuencia el subtipo 1a,en Europa tiene mayor prevalencia el 1b.

En un estudio realizado por nuestro grupo en la ciudad de Rosario en una población de 52 pacientes co-infectados HCV/VIH, observamos un franco predominio de genotipo 1 (67%) y dentro de éste, una mayor prevalencia de subtipo 1a, como así también de genotipo 3, en coincidencia con lo observado en grupos de drogadictos endovenosos por otros autores europeos. Por otra parte, se observó una mayor carga viral del HCV en los portadores de genotipo 1a en relación a la observada en el subtipo 1b ( p<0.05 ).3 Un seguimiento a largo plazo asociado a una valoración histológica, podría definir si existen además diferencias de comportamiento entre los dos subgrupos de genotipos estudiados.

Inmunopatogénesis de la infección HCV

Similar a la inmunopatogénesis del VIH, la respuesta inmune del huésped para la infección HCV se compone de una forma inmune no específica, la cual incluye la producción de citoquinas asociada a la actividad destructiva celular, y una respuesta inmune antígeno-específica, que incluye componentes humorales y celulares. A pesar de los títulos persistentes de anticuerpos y de la producción de células CD4+ y CD8+, la propia respuesta inmune del huésped frecuentemente no puede erradicar la infección en la mayoría de los pacientes portadores de hepatitis crónica C.

En la infección por HCV existen dos respuestas mediadas por citoquinas, una de ellas mediada a través de células Th2, la cual está asociada con una enfermedad progresiva, y otra por citoquinas Th1 que incluyen interleuquina-2 (IL-2), interferón-alfa (IFN-a ) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a ) y son las encargadas de la respuesta inmune antiviral específica, la cual incluye a la proliferación de los linfocitos-T citotóxicos (CTI) y a la activación de las células asesinas. Por su parte las citoquinas Th2 incluyen interleuquinas 4, 5, 6, 10 y 13 y son las que ayudan a aumentar la producción de anticuerpos produciendo un efecto de regulación negativo en la respuesta de Th1. En el paciente con VIH, se ha demostrado en varias oportunidades que una respuesta mediada por Th1 está asociada con el control virológico y con la progresión retardada de la enfermedad, donde el equilibrio Th1/Th2 ha sido seriamente perturbado.6

En la infección aguda autolimitada por HCV, se ha demostrado que los clones de células CD4+ circulantes producen predominantemente IFN-a , sugiriendo una respuesta mediada por Th1.7 Otro estudio observó que los pacientes que podían curar una infección aguda de hepatitis C tenían una fuerte respuesta en Th1 y en Th2. En contraposición, aquellos que desarrollaron una infección crónica tenían una respuesta más leve en Th1 y todos ellos una intensa respuesta en Th2.8

También se ha sugerido que las respuestas mediadas por citoquinas juegan un papel mediador en la injuria de tipo hepatocelular. Apoyando esta hipótesis existen firmes evidencias en varias comunicaciones. En una de ellas se demostró que los niveles de citoquinas Th2 fueron marcadamente superiores a los observados en Th1 durante la infección HCV crónica sintomática.9 Otra investigación confirmó la presencia de títulos elevados de IL-4 e IL-10 en los infiltrados inflamatorios de tejido hepático, sugiriendo un rol mediado a traves de Th2 en la injuria hepatocelular.10

Coinfección VIH / HCV

Un gran número de estudios han demostrado que el VIH exacerba el curso clínico de la enfermedad HCV. Uno de los más importantes comprende a pacientes con hemofilia expuestos al HCV en el Reino Unido.11 De acuerdo a los autores, las muertes relacionadas con enfermedad hepática en pacientes VIH negativos fueron 20 veces más frecuentes que en la población general y 94 veces más frecuentes en aquellos con infección VIH asociada a HCV. En un estudio realizado en la ciudad de Londres incluyendo pacientes hemofílicos se observó que los enfermos co-infectados con HCV/VIH tuvieron 21 veces más probabilidad de experimentar insuficiencia hepática que los pacientes infectados con HCV sin VIH.12 En otra investigación realizada en España, alrededor del 25% de los drogadictos endovenosos infectados con HIV habían desarrollado cirrosis después de 15 años de ser portadores del HCV, mientras que la cirrosis se detectó sólo en el 6.5% de los que eran HCV(+)/VIH(-).13

A pesar de que aún no se comprende en su totalidad el mecanismo exacto por el cual el VIH empeora la enfermedad HCV, se ha sugerido que la infección VIH altera la respuesta inmune de las células T para los antígenos específicos del HCV, limitando así la respuesta de tipo celular a la infección.

Recientes comunicaciones han demostrado que los inhibidores de proteasas utilizados para el tratamiento del VIH no tienen efecto contra el HCV y no alteran los niveles plasmáticos del HCV-RNA.

Por otra parte, se ha observado que las drogas antirretrovirales son relativamente seguras (frecuentemente asociadas a hipertransaminasemia asintomática), salvo en aislados reportes donde fueron vinculadas a toxicidad hepática grave.14 Algunos autores proponen que éstas podrían tener una mayor tendencia al daño hepático en pacientes co-infectados con HCV.

De acuerdo a la mayoría de los autores, la morbilidad, la mortalidad y hepatotoxicidad por drogas parecieran ser más frecuentes en los pacientes coinfectados HCV/VIH. La progresión a cirrosis y enfermedad hepática severa está acelerada, mientras que la progresión en la infección por el VIH no ha podido ser demostrada.15 (ver Tabla I).

Aspectos clínicos a tener en cuenta derivados del VIH y del HCV

Para el manejo clínico-terapeútico del paciente coinfectado es necesario jerarquizar algunos aspectos que son propios de cada una de las infecciones. Con respecto al VIH los más relevantes son: la antigüedad de la infección, la historia de enfermedades oportunistas y complicaciones relacionadas al virus, el estado inmunológico y virológico y el tratamiento antirretroviral y/o profilaxis, si el paciente lo estuviera realizando. En lo pertinente al virus C la antigüedad, la historia de otras hepatitis virales y de enfermedad familiar hepática, el hábito alcohólico y de adicción a drogas y la historia de medicación hepatotóxica. En el examen físico del paciente es importante jerarquizar la presencia signos clínicos que marquen la evolutividad de cada una de las enfermedades (alteraciones cutáneo-mucosas, pérdida de peso, nevus arácnidos, hepatoesplenomegalia, ascitis, ictericia, etc.).

Laboratorio

Una vez confirmado el diagnóstico de las dos infecciones es necesario contar con exámenes de laboratorio específicos para cada una de las mismas. El recuento de linfocitos CD4 y la carga viral (VIH RNA por PCR o b DNA) brindan información sobre el estado inmunológico y la actividad viral del VIH, indispensables para el pronóstico y el seguimiento del paciente. El HCV RNA por PCR o b DNA cualitativo marca la actividad virológica del virus C, pero no es marcador pronóstico ni de severidad. El estudio de genotipificación del HCV es muy importante porque definirá el tiempo de tratamiento antiviral: mientras que para el genotipo 1 será de un año, para el tipo 2 sólo de 6 meses.16

Rol y complicaciones de la biopsia hepática

La biopsia hepática en el contexto de la coinfección VIH/HCV brinda información sobre la evolutividad de la hepatopatía pero no es necesario para confirmar el diagnóstico del HCV ni es prerrequisito obligado previo al comienzo del tratamiento. El riesgo de complicaciones es muy bajo y las mismas pueden ser dolor en el 15% y hemorragia intra-abdominal en el 0.24%. La mortalidad es apenas de un 0.11%.4

Tabla I. Conceptos a tener en cuenta sobre la coinfección HCV /HIV

**Datos comparados con pacientes HCV+/HIV-

Tratamiento

Varios son los beneficios clínicos ya demostrados que se desprenden de los resultados obtenidos en el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes VIH (+). El más importante esta relacionado con la alta tasa de remisión virológica sostenida utilizando Interferón asociado a ribavirina, la cual es similar a la observada en pacientes con hepatitis crónica C sin VIH. Adicionalmente, también se han observado variables predictivas asociadas con una mayor respuesta al tratamiento: 1) recuento de células CD4+ > 200; 2) niveles plasmáticos de HCV-RNA poco elevados; 3) bajo peso corporal; 4) ausencia de cirrosis; 5) genotipos no relacionados al grupo 1; 6) enfermedad de menor duración; 7) bajo contenido de hierro hepático; y 8) escasa actividad inflamatoria en la biopsia hepática. Lamentablemente, no es frecuente que todos estos factores predictivos de buena respuesta se encuentren en el mismo paciente. El IFN-a (marcas registradas: Intron A, IFNergen, Roferon-A, Bioferon) fue hasta hace poco tiempo el único tratamiento aprobado para la infección crónica producida por virus C. El tratamiento con IFN-a causó reducciones en la viremia en pacientes HCV (+), estuvieran o no coinfectados con VIH. De la misma forma, los pacientes infectados con VIH/HCV que tienen una respuesta sostenida al IFN-a no parecieran recidivar más frecuentemente que los pacientes no coinfectados con HCV, a pesar de la deficiencia Inmunológica. La reducción más marcada en los niveles de HCV-RNA aparece durante las primeras 24 horas luego de la primera dosis de interferón. Esta reducción inmediata y pronunciada en la caída de la viremia se continúa con una segunda fase de disminución más lenta.17

La respuesta a la terapia con interferón debería ser medida con exámenes clínicos, bioquímicos, virológicos e histológicos. De acuerdo a un meta-análisis, aproximadamente el 50% de los pacientes infectados con HCV tratados con 3 millones de unidades (MU) de IFN-a tres veces por semana, normalizaron los niveles de transaminasas (ALT/AST) en un período de tratamiento de 12 meses.18 Sin embargo, sólo el 25% de estos respondedores bioquímicos mantuvo la normalización en los niveles de ALT después de completar la terapia. Cuando se analizaron las biopsias hepáticas, el mismo meta-análisis encontró una reducción del 90% en la tasa de fibrosis luego de 12 meses de tratamiento. Después de un seguimiento adicional de seis meses post-tratamiento, el promedio de respuesta histológica sostenida fue del 56%.

Los pacientes que continúan teniendo niveles detectables de HIV-RNA durante el curso de la terapia tienen mayor posibilidad de experimentar un rebrote en los niveles de HCV-RNA y/o una recidiva de la enfermedad hepática sintomática post-tratamiento. Se ha demostrado además, que los pacientes con respuesta virológica sostenida (definida como niveles HCV-RNA no detectables luego de seis meses post-tratamiento) habitualmente no tienen evidencias de replicación HCV o de progresión clínica, en seguimientos hechos hasta diez años.19,20

La respuesta virológica sostenida en aquellos que recibieron IFN solo, se logra en aproximadamente el 20% de los pacientes HCV no coinfectados con VIH.17 En aquellos coinfectados HCV/VIH (particularmente con recuentos de CD4+ >500 células/mm3), el promedio de remisión viral es sorprendentemente similar.21

Es importante recordar que muchos pacientes que no responden al interferón pueden igualmente beneficiarse con este fármaco. De acuerdo a dos trabajos publicados recientemente, la terapia con IFN-a (independientemente de la respuesta bioquímica, virológica e histológica) induce frecuentemente efectos antiproliferativos potentes y/o antiinflamatorios que pueden demorar la progresión de la enfermedad hepática sintomática.22,23 Un estudio realizado por un equipo de investigadores japoneses sugiere que la terapia con interferón reduce también el riesgo de carcinoma hepatocelular.24

Debido a que la utilización de IFN tres veces por semana hace que el virus pueda volver a replicar pocas horas después de su utilización, se ha desarrollado un nuevo tipo de IFN llamado "pegilado" (Tabla II), el cual posee una molécula (polietilenglicol, PEG) que aumenta su vida media y su nivel terapéutico con una única dosis semanal, logrando así resultados superiores al IFN 3MU indicado tres veces por semana. Estas fórmulas de IFN Pegilado, actualmente comercializadas como Peg-Intron (Schering-Plough) y Pegasys (Roche), permiten la liberación más lenta de la droga debido a que los vínculos covalentes de polietilenglicol se degradan naturalmente. Resultados comunicados en pacientes infectados con HCV sin VIH, ya han demostrado un porcentaje de remisión sostenida viral superior al tratamiento convencional. Con el agregado de ribavirina, estos resultados son aún superiores, alcanzando una tasa de remisión virológica sostenida vecina al 40% en genotipo 1 y mayor al 80% en genotipo 2 y 3.

Tratamiento combinado (Tabla IV)

Teniendo en cuenta los resultados antes descriptos pareciera lógico intentar una terapia combinada con drogas que potencien el efecto del IFN.

La ribavirina es un análogo de los nucleósidos (Tabla III) actualmente aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA (FDA), ha sido utilizada con éxito en combinación con IFN-a en el tratamiento de la hepatitis crónica C. Como monoterapia, la ribavirina se asocia con una disminución de la ALT en pacientes con HCV, pero sin cambios en la viremia.

Los resultados de los dos ensayos clínicos más importantes utilizando ribavirina en combinación con IFN-a en pacientes HCV+, vírgenes de tratamiento, se publicaron a fines de 1998 y ninguno de los dos incluyó pacientes coinfectados con VIH. El estudio europeo reclutó 832 pacientes que fueron aleatorizados para recibir IFN-a (3 MU tres veces por semana) en combinación con ribavirina (1.000 ó 1.200 mg diarios) o placebo por 48 ó 24 semanas.25 La respuesta virológica sostenida, definida como títulos de HCV-RNA no detectables (<100 copias/mL) 24 semanas post-tratamiento fue observada en 119/277 (43%) de los pacientes tratados con el régimen de combinación por 48 semanas, comparados con 53/278 (19%) que recibieron IFN-a únicamente. Entre los pacientes que recibieron el régimen de combinación por un total de 24 semanas, el promedio de respuesta sostenida a los seis meses posterior a la terapia fue del 35%. La interrupción del tratamiento debido a efectos adversos, incluyendo anemia hemolítica, fue más frecuente con la fórmula de combinación de drogas (19%) y monoterapia (13%) administrada por 48 semanas que con terapia de combinación por 24 semanas (8%).

En el estudio multicéntrico realizado en EUA se incluyeron 912 pacientes vírgenes de tratamiento con IFN-a que fueron aleatorizados para recibir IFN-a / ribavirina o IFN-a /placebo por 48 ó 24 semanas.26 Entre los pacientes que recibieron terapia de combinación, se observó respuesta sostenida viral en 70/228 (31%) de los pacientes tratados por 24 semanas y 87/228 (38%) de aquellos tratados por 48 semanas. En los grupos con monoterapia con INF, los promedios de respuesta fueron de 13/231 (6%) y 29/225 (13%), respectivamente. Entre los pacientes con genotipo 1a ó 1b, la mejor respuesta se observó en los que fueron tratados por 48 semanas con interferón y ribavirina. La mejoría histológica fue más común en los pacientes que fueron tratados con terapia de combinación por 24 semanas (57%) ó 48 semanas (61%) que en aquellos que fueron tratados sólo con INF por 24 semanas (44%) ó 48 semanas (41%).La disminución de dosis y la interrupción del tratamiento fueron más frecuente en los pacientes que recibieron terapia combinada.

Además de la frecuente producción de anemia hemolítica, la ribavirina tiene efectos teratogénicos, por lo cual debe ser estrictamente contraindicada durante el embarazo y tanto el hombre como la mujer no pueden procrear hasta seis meses luego de finalizado el tratamiento con esta droga.

Estudios in vitro, además, han demostrado que la ribavirina inhibe la fosforilación del AZT y del d4T, reduciendo así significativamente su actividad antirretroviral. Algunos ensayos clínicos, comunicados en la reunión norteamericana de Hepatología realizada en Dallas en 1999, no pudieron demostrar cambios significativos en la viremia del HIV en pacientes que asociaron ribavirina con AZT y d4T.

Recientemente se presentaron resultados preliminares de un estudio multicéntrico internacional (ACTG A5071), donde se incluyeron 133 pacientes coinfectados con VIH/HCV. Esta investigación comparó un grupo de pacientes tratados con IFN Pegilado más ribavirina con otro que recibió interferón-alfa 2a más ribavirina. La respuesta virológica en el primer grupo fue del 44% y del 15% en el segundo (p= 0,0003).27 En el estudio histológico de biopsias hepáticas, en los no respondedores se demostró una mejoría en el score de fibrosis de 26 y 40% de cada grupo, respectivamente. Los pacientes respondedores completaron un año de tratamiento.

Tabla II. INTERFERÓN PEGILADO

• Vida media prolongada
• Menor inmunogenicidad
• Mayor intervalo de dosis (semanal)
• Menores efectos adversos
• Mayor porcentaje de respuesta sostenida

Tabla III. CARACTERÍSTICAS DE LA RIBAVIRINA

• Análogo nucleósido con actividad contra ARN- y ADN-virus
• Administración oral
• Buena biodisponibilidad
• Puede normalizar las transaminasas pero no inhibe la replicación viral
• Sólo combinado con INF tiene eficacia antiviral
• Baja toxicidad (náuseas, hiperuricemia y anemia hemolítica)
• Antagonismo in vitro con AZT y d4t

Tabla IV. Tratamiento simple y combinado en la hepatitis crónica

• DROGA REMISIÓN SOSTENIDA VIRAL
• Interferón < 10%
• Interferón + ribavirina 28-41%
• Interferón Pegilado 30-45%
• Interferón Pegilado + 54-60%
• ribavirina

Hepatitis por virus B

Alrededor de 1,5 millones de personas que viven en los EUA están crónicamente infectadas con HBV. De acuerdo al Centro para el Control de Enfermedades de los EUA (CDC), las relaciones heterosexuales son culpables del 40% de los contagios con HBV, representando actualmente la mayor fuente de contaminación. Le sigue en frecuencia el uso de drogas intravenosas (14%), las relaciones homosexuales (13%) y el contacto familiar (3%). Aproximadamente el 5% de los adultos y el 95% de los neonatos infectados con el virus de la hepatitis B desarrollarán infección crónica. Si bien el riesgo de cronicidad es mucho menor cuando se lo compara con el producido por el HCV, el riesgo de carcinoma hepatocelular asociado al HBV es 700 veces más alto que el de la población general, mientras que en los portadores de HCV es significativamente inferior.

Existe escasa literatura médica que haya estudiado en forma exhaustiva la historia natural de la coinfección HBV/VIH , como así también su tratamiento.

En un estudio comunicado recientemente se observó una tasa mayor de replicación viral y un aumento en el riesgo de cirrosis in pacientes portadores de virus B y HIV en relación a un grupo HBV sin VIH.28 (Tabla V)

Este trabajo incluyó únicamente hombres homosexuales, HCV (-), vírgenes de tratamiento antiviral y sin historia de abuso de drogas endovenosas.

Por otra parte, la tasa de progresión a cirrosis pareciera no estar influenciada por la infección HBV. A pesar de esto último, la seroconversión de Hbe Ag a Hbe Ab pareciera ser más baja en pacientes con la doble infección.29 En otro estudio realizado en pacientes hemofílicos coinfectados con VIH/HCV y HBV se observó un marcado incremento en el riesgo de enfermedad hepática avanzada comparado con otro grupo HCV/HBV sin VIH (-).

En pacientes sin insuficiencia hepática avanzada y sin severo compromiso histológico, el IFN-a sigue siendo el tratamiento de elección para la hepatitis crónica B. Sin embargo, la dosis empleada de 10 MU tres veces por semana, o 5 MU diarios por cuatro meses, es significativamente mayor que las dosis recomendadas para el tratamiento de la enfermedad crónica por HCV, asociando una mayor intolerancia por efectos adversos. Los resultados observados en la mayoría de las series publicadas en pacientes VIH negativos con hepatitis crónica B, muestran una tasa de seroconversión e(+) anti e (-) entre el 30% y 40%, la cual es interpretada como una remisión virológica sostenida, con desaparición de la viremia y marcada mejoría histológica (observaciones realizadas más allá de los 10 años de seguimiento post- seroconversión).

Únicamente dos ensayos utilizaron IFN en pacientes portadores de HIV/HBV en un número importante de casos durante un período de 6 meses. En uno de ellos, realizado por Zilberberg y col.,30 se trataron 25 pacientes con 6 MU de IFN subcutáneo, observándose que el 36% de los casos tuvo una disminución de la HBV DNA a niveles no detectables, cifras similares a las obtenidas en HBV (+) HIV (-). Un único paciente tuvo reaparición de la viremia luego de completada la terapia. No pudo demostrarse ninguna correlación entre la respuesta de la viremia y el número de CD4. En el otro estudio se trataron 26 pacientes con una dosis de IFN de 5 MU durante 6 meses, donde 7 (27%) de los casos negativizó la viremia al final del tratamiento. La única variable asociada a la caída del HBV DNA fue el alto nivel de transaminasas pretratamiento. 31

A pesar de los resultados medianamente alentadores observados con IFN monoterapia, no existen hasta la fecha demasiadas opciones terapéuticas para tratar la infección a virus B en pacientes con VIH. Sin embargo algunos nucleósidos análogos como lamivudina y adefovir tienen la capacidad de inhibir la replicación del HBV, al menos por periodos prolongados de tiempo. La reaparición de la replicación viral en pacientes previamente respondedores, en especial a lamivudina, se debe a la aparición de mutantes en el gen de la DNA-polimerasa (posición 550 de la región YMDD).32-34 Según estos autores, las formas mutantes son vistas entre un 17% y 32% dentro del primer año de tratamiento y no siempre están relacionadas con un fracaso al tratamiento con lamivudina. Bessen y col.describen 5 pacientes quienes presentaron aumento en los títulos de carga viral del HBV cuando la lamivudina fue suspendida o cuando desarrollaron resistencia a la droga.35 La aparición de estas mutantes en algunos casos no está asociada a un aumento en la replicación viral ni a una mayor grado de inflamación hepática. En estas situaciones la actitud del clínico debe ser expectante y dirigida a no suspender precozmente el tratamiento.

La reciente introducción de la lamivudina ha mostrado efectos beneficiosos en los pacientes coinfectados HBV/HIV. Varios ensayos terapéuticos demostraron negativización de la carga viral del HBV como así también mejoría histológica, particularmente con dosis diarias de 100 mg.

Es necesario un mayor tiempo de seguimiento para poder determinar la verdadera implicancia terapéutica de las formas mutantes como así también su repercusión sobre la evolución a cirrosis y sus consecuencias clínicas

El adefovir, por su parte, también es una droga análoga de los nucleósidos que parece inhibir la replicación del HBV a dosis de 30 mg/día. En un ensayo utilizando adefovir (125 mg) durante 28 días consecutivos en 15 pacientes coinfectados VIH/HBV y en 5 controles recibiendo placebo, se observó una marcada caída en los niveles de carga viral HBV en los pacientes tratados con adefovir, la cual retornó a niveles pretratamiento luego de suspendida la droga.28 Actualmente existen varios ensayos en curso que están evaluando la acción del adefovir durante períodos más prolongados de tiempo. Eison y col. han demostrado recientemente la supresión de la replicación viral B en pacientes no respondedores a lamivudina tratados con adefovir asociado a abacavir en un estudio de 22 días de duración.36

Desafortunadamente siguen sin respuesta varias preguntas concernientes al tratamiento de la coinfección VIH/HBV:

¿Cuál es la droga más eficaz para tratar a estos pacientes?

¿Cuánto debe durar el tratamiento?

¿Cuál es la posibilidad de resistencia?

El futuro parece promisorio en relación a la utilidad de tratamientos combinando drogas antivirales entre sí y con inmunomoduladores, actualmente en investigación.

Tabla V. Características asociadas a cirrosis por virus B

• HIV positivo
• Edad avanzada
• Alcoholismo
• Duración de la infección HBs Ag +
• Presencia de antígeno e +

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RECORDANDO A HOUSSAY

Editorial

La Argentina ha ingresado en una espiral hipercrítica en la que prevalece la supervivencia. Sin embargo, es en estos tiempos cuando los pies deben asentarse más firmemente al suelo, y los ojos dirigirse más escrutadores hacia al futuro como simultánea expresión de realismo y de proyectos progresivos.

Si bien las crisis producen rupturas, proporcionan igualmente oportunidades. Dado que la que sobrellevamos es axiológico-cultural, además de económica, política y social, creemos procedente rescatar del pasado reflexiones y propuestas de nuestro primer Premio Nobel en Ciencias, el Profesor Doctor Bernardo Alberto Houssay. Y lo hacemos en la convicción de que, dada su rigurosa actualidad, podemos contribuir a su través con las soluciones que el presente requiere.

Su fecunda existencia comenzó en Buenos Aires el 10 de abril de 1887. Farmacéutico en 1904 y médico en 1911, fue nombrado Profesor de Fisiología en la Facultad de Veterinaria donde se desempeñó en calidad de tal hasta 1919, año en que pasó a ocupar el mismo cargo en la Facultad de Medicina. Durante su extensa carrera, recibió las más altas distinciones; fue miembro de afamadas academias argentinas y extranjeras; recibió el Doctorado honoris causa en Medicina y en Ciencias de renombradas universidades mundiales, desempeñó membresías honorarias en decenas de sociedades biológicas, médicas y científicas, nacionales e internacionales; publicó numerosísimos artículos y libros, entre los que se destaca su reconocida y difundida Fisiología Humana, y cosechó destacados premios: Baly (Inglaterra), J. Cook (Australia), Ch. Mickle (Canadá) y F. Banting (EUA), cuyo colofón lo representó el Premio Nobel de Medicina y Fisiología, que le fue otorgado en 1947.

A fines de 1955, la Editorial Columba publicó la primera edición de La investigación científica. Allí plasmó, con indudable solidez, su ideario sobre la ciencia y la tecnología, así como el marco político en el que debían desenvolverse, y perfiló su magna propuesta: la creación de una institución que formara progresiva y sistemáticamente investigadores desde becarios hasta directores; esto es, el actual y prestigioso Consejo Nacional de Ciencia y Técnica (CONICET), del que fue primer Presidente.

En el referido trabajo, Houssay otorga a la ciencia no sólo valor cultural de trascendencia intelectual, técnica y moral, sino que la justiprecia como profundamente revolucionaria. A modo de sustento argumental de esta cosmovisión, recoge asertos de George Washington ("Las artes y las ciencias son esenciales para la prosperidad del Estado y el ornamento y felicidad de la vida humana") y de Louis Pasteur ("Lo que nos guía son algunas verdades científicas y sus aplicaciones"), las que –agrega el autor– "deben hacerse indispensablemente siguiendo sanas normas morales".

Más aún, revela su firme convicción de que la salud, el bienestar, la riqueza, la jerarquía, el poderío y la independencia de las naciones dependen, en alto grado, de su capital científico-tecnológico. En tal sentido, rescata una anécdota protagonizada por Faraday cuando estudiaba los fenómenos físicos que conducirían ulteriormente al desarrollo del motor eléctrico.

–¿Para qué sirve la investigación científica? le inquirieron al físico inglés.

–¿Para qué sirve un recién nacido? les replicó.

En esa línea de pensamiento, asevera que el desarrollo científico-tecnológico de un país consiste en descubrir las auténticas vocaciones y capacidades y formar a los investigadores para adquisiciones quod vitam aportándoles los medios adecuados que eviten su enrolamiento en una "burocracia improductiva de mediocres envanecidos". Al respecto, plantea una fórmula inequívoca para después de que hayan demostrado idoneidad y claridad de metas; esto es, provisión de fondos suficientes, dedicación exclusiva al quehacer, estabilidad en los cargos y retribuciones dignas.

Por el contrario, valora que su desarrollo insuficiente suele sustentarse en debilidades, hoy más que nunca existentes en nuestra decadente actualidad. Entre ella, Houssay resalta la ignorancia, que lleva a considerar a la ciencia como algo meramente decorativo, a preocuparse de modo desmedido por las aplicaciones inmediatas, a no escudriñar problemas trascendentes para la riqueza del país, a valorar a la enseñanza como el único quehacer de las universidades, a creer en la inmovilidad y en la cristalización de los conocimientos o a suponer, de manera pedestre, que es inútil alimentar a los animales de laboratorio dada su posibilidad de sacrificio; la vanidad, a cuyo amparo los mediocres suelen condimentar su ignorancia con soberbia, jactancia y ostentación; determinados defectos intelectuales como nuestra tendencia a la dispersión de actividades y a la falta de discernimiento y definidos defectos morales cuyos representantes más destacados son, a su criterio, nuestra falta de hábito por la verdad estricta, nuestra tendencia a inventar lo que ignoramos, nuestra inclinación hacia el individualismo y nuestra irresponsabilidad exteriorizada en la impuntualidad, en el incumplimiento de compromisos y de promesas, en el menosprecio por los reglamentos y por la justicia, en las tareas inconclusas y/o imperfectas, en el trabajo irregular con postergaciones y distracciones, en el pasaje de un tema a otro, en nuestra atracción por los vaticinios y en nuestra condescendencia para con los favoritismos, amiguismos y nepotismos, para con el caudillismo, el clientelismo y el chauvinismo y para con la picardía devenida viveza criolla, cuando no inmoral recomendación.

Houssay deplora la ausencia de contextos favorecedores para la ciencia y para la tecnología en las esferas gubernamentales. Convencido de que la ayuda a la investigación científica es un deber social para con la ciudad, el país y la humanidad, concluye que las naciones iberoamericanas no acostumbran a jerarquizarla como corresponde y que la ilustración y clarividencia de sus gobernantes, asesorados frecuentemente a este respecto por políticos y aun por universitarios ignorantes del quehacer, es por consiguiente nula. Tampoco ahorra invectivas hacia los gobiernos que, anulando a sus universitarios, cometen un verdadero suicidio nacional pues a la par que fuerzan a emigrar a excelentes investigadores no los reemplazan o lo hacen por anodinos. Y advierte en un párrafo de singular vigencia: "Engañosamente, aunque la ciencia parece avanzar a veces en épocas de conmoción económica –tiempos de desmoralización, inquietud, angustia por el presente e incertidumbre y desesperanza por el futuro, desconfianza en la justicia, insuficiencia de medios e inseguridad en las posiciones o tareas de la profesión– lo hace en realidad a partir de lo acumulado en épocas de bonanza".

Sin intentar agotar sus contundentes apreciaciones, dignas de prolija lectura, Houssay subraya, asimismo, la importancia de la ciencia básica y de sus aplicaciones, la relevancia de la socialización científica en todos los niveles educativos y a través de los medios masivos de comunicación y destaca finalmente lo que, a su juicio, debe poseer una Universidad que se precie de tal (autonomía del poder central; docentes de dedicación exclusiva que incursionen en docencia e investigación en virtud de su mutua retroalimentación; enseñanza basada en el conocimiento científico; investigaciones creativas y novedosas que amplíen las fronteras de la ciencia; formación de investigadores mediante un sistema de becas y de una carrera prolongada, con categorías progresivas, ascensos selectivos, ámbitos propicios y guiada por expertos; cultivo escrupuloso de la verdad y de la corrección en el trato entre sus miembros con soslayo de la intriga, la maledicencia y la calumnia).

A nuestro parecer, la ciencia constituye una realidad compleja, original y casi paradójica que nos conduce a recetas prácticas y seguras mediante aventurados "juegos gratuitos". Se nutre, a veces, de "felices azares" pero no puede adaptarse a una espera pasiva de los favores de la suerte. Progresa por el descubrimiento de hechos que contradicen sus teorías mejor establecidas y es tolerante, salvo con los dogmas propios y ajenos. Más aún, la ciencia implica la superación de la no ciencia y de la pseudo-ciencia, cotos de caza donde medran inescrupulosos y aventureros.

Por todo ello, merecen honra los intelectuales de la talla de Houssay que hicieron de la ciencia su norte y que, a su través, colocaron a la Argentina en el mundo. Eso nos lleva a recordarlos cada 10 de abril, al conmemorarse el Día del Investigador Científico, para que, al seguir lo más rescatable de su impronta, logremos que trascienda perfeccionada.

SARA WEINSCHELBAUM – JAIRALA

Profesora Honoraria de la Universidad Nacional de Rosario (UNR); Ex-Profesora de Biofísica, Facultad de Ciencias Médicas, UNR; Ex-Presidenta del Consejo de Investigaciones de la UNR (CIUNR).

ALBERTO ENRIQUE D’OTTAVIO

Profesor de Histología y Embriología, Facultad de Ciencias Médicas, UNR; Presidente del CIUNR.

EFECTOS BENEFICIOSOS DE SILIMARINA EN LA COLESTASIS POR ESTRÓGENOS EN LA RATA. Estudios in vivo y en duplas aisladas de hepatocitos.*

Fernando A. Crocenzi (1), Enrique J. Sánchez Pozzi (1), José M. Pellegrino (1), Cristián O. Favre1, Emilio A. Rodríguez Garay(1), Aldo D. Mottino(1), Roger Coleman(2) y Marcelo G. Roma(1)

1- Instituto de Fisiología Experimental (IFISE) - Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas (CONICET - U.N.R.); Rosario, Argentina.

2- School of Biosciences - Biochemistry. The University of Birmingham; Birmingham, Reino Unido.

INTRODUCCIÓN

La silimarina (SIL) es un extracto purificado obtenido del fruto del cardo Silybum marianun (L.) Gaertn, el cual esta compuesto de una mezcla de cuatro componentes activos, a saber: la silibinina, la isosilibinina, la silidianina y la silicristina, siendo los dos primeros considerados como los más activos.1 Estos extractos han sido usados como medicamentos durante al menos 2000 años, y siguen siendo usados en la actualidad para el tratamiento de un gran número de alteraciones hepáticas. Las mismas comprenden hepatitis y cirrosis alcohólica, cirrosis biliar primaria, hepatotoxicidad por drogas y químicos de diversa naturaleza, tales como drogas psicotrópicas y anticonvulsivas, tolueno, tetracloruro de carbono, faloidina, etc., entre otras (recientemente revisado por Flora y col.1).

Además, la SIL mostró efectos hepatoprotectores en una variedad de modelos de hepatopatías tóxicas experimentales, incluyendo tetracloruro de carbono,2,3 paracetamol,4 d-galactosamina3 y alil-alcohol,3 entre otros.

Los mecanismos por los cuales la SIL ejerce su acción hepatoprotectora se encuentran bajo intensa investigación, y parecen ser de naturaleza multifactorial. La SIL estabiliza membranas, haciendo a los hepatocitos más resistente a la lisis por estrés osmótico y a la acción de detergentes.5 A su vez, la SIL es capaz de prevenir los cambios en el metabolismo de fosfolípidos inducidos por hepatotóxicos, modulando de esta forma ciertas propiedades fisicoquímicas de membrana críticas para su funcionalidad, tal como su fluidez.6 La SIL previene además la lipoperoxidación en celular hepáticas7 debido, al menos en parte, a sus propiedades como atrapador de radicales libres.8 Además, el componente activo de la SIL, la silibinina, inhibe la función la las células de Kupffer, las cuales son fuentes reconocidas de mediadores fibrogénicos.9 Esto explicaría las propiedades antifibróticas de la SIL en la cirrosis biliar secundaria a la obstrucción biliar en ratas10 y, quizás, las alteraciones de las alteraciones parenquimatosas y la inflamación portal observada en pacientes con hepatitis crónica.11 Finalmente, la SIL es un potente inductor de la síntesis proteica, activando la polirribonucleasa dependiente de DNA de tipo I e induciendo así la estimulación de la síntesis del RNA ribosomal;12 esto podría dar cuenta en gran parte de sus efectos estimuladores en la regeneración hepática13 y de su capacidad para inducir aumentos de los niveles microsomales de oxidasas de función mixtas.14

A pesar de la intensa investigación referente a las propiedades de la SIL como hepatoprotector en hepatopatías de origen tóxico, su capacidad de hepatoprotección en hepatopatías de origen colestásico no ha sido prácticamente indagado. Sin embargo, varias de las propiedades arriba reseñadas permiten inferir un posible efecto beneficioso en patologías colestásicas, en particular las de origen hepatocelular, es decir aquéllas cuya causa se debe a una falla secretora funcional del hepatocito. En este trabajo nosotros indagamos esta posibilidad en ratas, utilizando un modelo experimental reproducible de colestasis por estrógenos consistente en la administración subcutánea de etinilestradiol (EE) durante 5 días. Este modelo de colestasis fue elegido porque instala una patología colestásica hepatocelular pura cuyos mecanismos de producción han sido extensivamente estudiados. Además, el modelo puede presentar correlato clínico en patologías colestásicas ocasionadas por estrógenos en humanos, tales como la colestasis gravídica, la colestasis por anticonceptivos orales, y la colestasis secundaria al tratamiento hormonal de reemplazo en mujeres posmenopaúsicas.15

En la Fig. 1, se ha presenta, a modo de esquema, un resumen de los mecanismos conocidos hasta el presente que explican el daño colestásico por estrógenos y, sobre la base de los mecanismos hepatoprotectores arriba mencionados, los sitios en los cuales la SIL podría ejercer efectos beneficiosos tendientes a su prevención. Éstos son:

1. Las propiedades de la SIL como un inductor de la síntesis proteica podrían contrarrestar las deficiencias en la biosíntesis de transportadores de membranas canaliculares que ocurren en la colestasis por estrógenos,16 lo cual puede afectar la formación de bilis tanto dependiente como independiente de sales biliares. Asimismo, debido también a sus propiedades inductoras, la SIL puede estimular la síntesis de enzimas involucradas en la síntesis de sales biliares, deficientes en la colestasis por estrógenos.17,18
2. Las propiedades estabilizantes y moduladoras del metabolismo lipídico de membranas podrían contrarrestar los cambios en la fluidez de la membrana plasmática y microsomal que ocurren en la colestasis por estrógenos15 previniendo así alteraciones funcionales de transportadores de membrana (por ej. Na+/K+-ATPasa) y de enzimas microsomales involucradas en la síntesis de sales biliares (por ej. colesterol 7a -hidroxilasa), también de actividad reducida en la colestasis por estrógenos.18,19
3. Las propiedades antioxidantes de la silimarina podrían prevenir efectos deletéreos secundarios a la acumulación de sales biliares intracelulares secundarias a la falla excretora de las mismas, los cuales son principalmente mediados por estrés oxidativo.20
4. En un trabajo reciente,21 nuestro grupo mostró que SIL induce cambios significativos en la excreción biliar de sales biliares y en la composición en sales biliares de la misma. SIL aumenta el tamaño del pool endógeno de sales biliares debido, al menos en parte, a un incremento en muricolato (MC) y ursodesoxicolato (UDC), dos sales biliares que han mostrado efectos beneficiosos en la colestasis por estrógenos. Además de las propiedades hepatoprotectivas de estas sales biliares, el propio aumento del pool de sales biliares puede contrarrestar la disminución del mismo inducida por estrógenos.

Figura 1. Posibles mecanismos de hepatoprotección de SIL en la colestasis inducida por estrógenos.

MATERIAL Y MÉTODOS

Animales y tratamiento

Se utilizaron ratas Wistar machos adultas mantenidas bajo condiciones estandarizadas de dieta y control ambiental. Los animales fueron sometidos a un modelo de colestasis intrahepática experimental por estrógenos ampliamente aceptado en la literatura, tal como el tratamiento con EE 5 mg/kg de peso corporal [p.c.], vía subcutánea [s.c.], durante 5 días).22,23 Otro grupo de animales recibió sólo el vehículo (propilenglicol).

Estos animales fueron divididos en dos subgrupos, uno de ellos recibiendo conjuntamente durante la totalidad del tratamiento SIL (50, 100 ó 150 mg/kg p.c., en propilenglicol, intraperitoneal [i.p.]).

Técnicas analíticas y metodológicas

Un conjunto de marcadores bioquímicos de daño hepatocelular fueron simultáneamente evaluados en suero usando equipos comerciales apropiados (Wiener Lab, Rosario, Argentina). Estos incluyeron bilirrubina y las actividades enzimáticas fosfatasa alcalina (Falc), aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT).

Diversos parámetros funcionales de la secreción biliar fueron evaluados. El flujo biliar se calculó por gravimetría, asumiendo una densidad de la bilis de 1 g/ml. La concentración de sales biliares totales se determinó a través del método del método de la 3a -hidroxiesteroide deshidrogenasa24 modificado por Berthelot y col.25 La composición de sales biliares individuales en bilis se determinó por cromatografía líquida de alta presión (HPLC).26 La velocidad de excreción de sales biliares se calculó como el producto entre el flujo biliar y la concentración de sales biliares para cada período de recolección de bilis. Las sales biliares individuales fueron identificadas usando estándares apropiados. La velocidad máxima de excreción biliar de sales biliares (Tm) se determinó infundiendo la sal biliar modelo tauroursodesoxicolato (TUDC) i.v. a velocidades crecientes de infusión (2.0, 2.5, 5.0, 6.5, 12.0, y 16.0 µmol/min.100 g p.c.). Cada velocidad de infusión se mantuvo durante 20 min y las muestras de bilis fueron colectadas cada 10 min durante 120 min. El Tm se determinó como el promedio de los tres primeros períodos de excreción que no mostraron incremento de la velocidad secretora a pesar de haberse incrementado la velocidad de infusión de la sal biliar.27 La eficiencia colerética de las sales biliares y el flujo biliar independiente de sales biliares se determinaron como la pendiente y la ordenada al origen de la recta de regresión entre el flujo biliar y la velocidad de sales biliares registrados durante la totalidad de la infusión, respectivamente.28 El pool endógeno de sales biliares totales se determinó, en ratas sometidas a una derivación externa crónica de bilis, como la masa total de sales biliares excretada durante un período de depleción de 8 horas, suficiente para excretar la totalidad de sus sales biliares endógenas.29

Los efectos hepatoprotectores de la SIL sobre las alteraciones funcionales del sistema transportador de aniones orgánicos hepáticos ocasionadas por la colestasis por EE se evaluaron determinando los cambios en la excreción biliar y en los parámetros farmacocinéticos de decaimiento plasmático del anión orgánico modelo bromosulfoftaleína (BSF). Para ello, se administró un bolo de BSF (6 mg/100 g p.c., i.v.), recogiéndose bilis durante 60 min en períodos de 10 min y muestras de plasma cada 1-15 min.30 Los datos de concentración plasmática del colorante, determinados por fotocolorimetría directa a 545 nm previa alcalinización con NaOH 0.1 N,31 se graficaron en función del tiempo y se ajustaron a una ecuación biexponencial por el método de los mínimos cuadráticos. Las velocidades intrínsecas de transferencia (parámetros de Richards) del proceso de captación (r12), reflujo a plasma (r21) y excreción canalicular (r3) fueron obtenidas a partir de las constantes cinéticas del decaimiento plasmático biexponencial de BSF, de acuerdo a fórmulas estándar para un modelo abierto de dos compartimentos (plasma e hígado).32 La velocidad máxima de excreción biliar de BSF (Tm) se determinó infundiendo i.v. el colorante a una velocidad de 180 m g/min.100 g p.c., previa administración de una dosis única de 1.8 mg/100 g p.c. Las muestras de bilis fueron colectadas cada 10 min durante 60 min. El Tm se determinó como el promedio de los tres períodos consecutivos de máxima excreción registrados.33

Estudios in vitro de metabolización y transporte hepatocanalicular

En un intento por develar si la habilidad de SIL para prevenir el daño colestásico ocasionado por EE obedecía a un efecto modulador del flavonoide sobre los sistemas enzimáticos responsables de su depuración, se evaluó el efecto del flavonoide sobre las actividades de los sistemas metabolizadores responsables de la misma, esto es la isoforma 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4), la cual cataliza su degradación oxidativa microsomal conduciendo a la formación de metabolitos polares excretables por orina,34 y la actividad microsomal etinilestradiol UDP-glucuronosiltransferasa, la cual adiciona un grupo glucurónido al EE, conduciendo a la formación de un metabolito aún más activo.35 La actividad CYP3A4 fue medida en microsomas, como la velocidad de oxidación de la nifedipina, determinada por HPLC.36 La actividad etinilestradiol UDP-glucuronosiltransferasa se midió en microsomas mediante detección por HPLC del glucuronoconjugado resultante, como se indicó previamente.37

Un posible efecto hepatoprotector directo de SIL sobre la alteración secretora biliar ocasionada por el metabolito de EE glucuronizado, considerado el principal agente colestásico, a nivel de los sistemas de transporte canalicular, fue evaluado en un sistema in vitro polarizado de transporte hepatocanalicular, tal como las duplas de hepatocitos aisladas. En particular, se analizó la capacidad de las mismas para transportar y acumular el análogo de sal biliar fluorescente colil-lisil-fluoresceína (CLF) en sus vacuolas canaliculares. Las duplas de hepatocitos se aislaron por el método doble perfusión con colagenasa, descripta por Wilton y col.,38 adaptado de Gautam y col.39 La capacidad de las duplas para excretar la sal biliar fluorescente se evaluó cuantitativamente como el porcentaje de duplas que exhiben suficiente acumulación de CLF como para ser visualizado por microscopía de fluorescencia.38 Las duplas fueron sometidas a concentraciones crecientes del metabolito glucuronizado estrogénico 17b -estradiol glucurónido (10-50 m M) en presencia o en ausencia del componente activo de la SIL, la silibinina (2.5 m M).

Análisis estadístico

Los valores fueron consistentemente expresados como promedio ± E.S.

Los valores medios fueron estadísticamente comparados usando un test de análisis de la variancia (ANOVA) para comparación de grupos múltiples, seguido de una comparación entre grupos particulares usando el test t de Student no apareado.

Las rectas de regresión entre el flujo biliar y la excreción de sales biliares fueron estimadas por el método de los mínimos cuadráticos, y sus ordenadas al origen comparadas estadísticamente utilizando análisis de la covariancia (ANCOVA).40

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Efecto de SIL sobre las alteraciones en los marcadores séricos de daño hepatocelular ocasionado por EE

Cinco días de tratamiento con EE ocasionaron una elevación significativa del 40% en los niveles séricos de fosfatasa alcalina, sin registrarse aumentos significativos en los otros parámetros bioquímicos (Tabla I). Un patrón similar de alteración selectiva de enzimas de colestasis sin repercusión en marcadores de necrosis (transaminasas) o funcionales (bilirrubina) ha sido encontrado por otros previamente.41 La coadministración de SIL conjuntamente con EE mostró un claro efecto beneficioso, ya que hubo una progresiva normalización de este parámetro con el aumento de la dosis de SIL, normalizándose a una dosis de 100 mg/kg de peso corporal (Tabla I).

TABLA I

Efecto de la silimarina (SIL) sobre la alteración de parámetros bioquímicos inducidos por etinilestradiol (EE)

Los datos son expresados como media ±desvío estándar.

Entre paréntesis: n.

CV: Coeficiente de Variación

PAS_AO: Presión Arterial Sistólica_Aparato Oscilométrico

PAS_TM: Presion Arterial Sistólica_Tensiómetro de Mercurio

PAD_AO: Presión Arterial Diastólica_Aparato Oscilométrico

PAD_TM: Presión Arterial Diastólica_Tensiómetro de Mercurio

IMC: Índice de Masa Corporal

a: Diferencia entre aparatos para PAS: 4,60 ± 10 mm Hg, IC: 95%, 3,71-5,50; t:10,11, gl:509 p=0,0000

b: Diferencia entre aparatos para PAD: 5,33 ± 9,01 mm Hg, IC: 95%, 4,54-6,11; t:13,33, gl:508 p=0,0000

Tabla II.Criterio de Graduación (tomado del Protocolo de la British Hypertension Society)

Diferencias entre Tensiómetro Hg y Aparato Oscilométrico
Grado	£5 mm Hg	£10 mm Hg	£15 mm Hg
Porcentaje Acumulado de Lecturas
A	60	85	95
B	50	75	90
C	40	65	85
D	No Aceptable

Cartas de Lectores/Letters to the Editor