PRESENTACIÓN DE INFECCIÓN POR TRICHURIS TRICHIURA COMO ABSCESO TESTICULAR SECUNDARIO A PERFORACIÓN CECAL Y REVISIÓN DEL TEMA COMO PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA A NIVEL MUNDIAL

OSVALDO TEGLIA (1)*, PABLO SGAVETTI (3), JOSÉ ARQUEÑO (3), LAURA COLOMBO (2), MARÍA del C. DALMAN (2), MARÍA del C. GRONDONA (2), Prof. OSCAR RUBIO GALLI (3)

(1) Médico Infectólogo, Hospital Escuela Eva Perón (HEEP), Universidad Nacional de Rosario (UNR)

(2) Laboratorio de Microbiología, HEEP

(3) Servicio de Cirugía, II Cátedra de Cirugía UNR, HEEP

Summary

Trichuris trichiura infection presenting as scrotal swelling secondary to cecal perforation, and review of the infestation as a world Public Health problem.

Trichuris trichura (Tt) infection is common in underdeveloped countries: more than 500 millon are infected worldwide. Most frequently the infection is asymptomatic. Severe Tt infection is rare and complications requiring surgical intervention have been described rarely in human trichuriasis. A case of scrotal swelling secondary to cecal perforation related to heavy whipworm infection is described in an 80-year-old man with a psychiatric disorder.

A Case Report about a Tt infestation, as this one, meets the universal criteria for this kind of publication: "Unusual presentation of a common illness in which prompt diagnosis might lead to a useful intervention". We also present a revised and expanded conceptual framework of how parasites cause/aggravate malnutrition and retard growth in endemic areas. Specific negative effects that a wide variety of parasites may have on gastrointestinal physiology are presented. The synergism between Trichuris and other helminthes on intestinal inflammation and growth failure is discussed, and new studies are presented showing that hookworm inhibits growth and promotes anemia in preschool (as well as school-age) children. We discuss evidence to justify ensuring the widest possible medical coverage for preschool-age children, and for girls and women of childbearing age, in intestinal parasite control programs.

Descripción del caso.

Paciente varón de 80 años de edad admitido al Hospital Escuela Eva Perón por fiebre con escalofríos, y marcado dolor y tumefacción de su testículo derecho. El paciente tenía historia de esquizofrenia y tuberculosis y se encontraba internado desde hacía ocho años en una institución psiquiátrica. El examen físico de ingreso encontró fiebre de 39,2ºC, TA: 130/80, FC: 100 por minuto, FR: 25 por minuto, revelando además eritema, tumefacción y marcado dolor escrotal derecho. El testículo de ese lado estaba agrandado y con importante dolor a la palpación.

La radiografía de tórax puso en evidencia una lesión apical residual; el resto de los pulmones no tenía alteraciones parenquimatosas. El laboratorio de ingreso fue: 31% de hematocrito, 16.300 glóbulos blancos por mm3 con la siguiente fórmula: 75% de neutrófilos, 20% de linfocitos, 5% de monocitos. Las plaquetas fueron de 104.000 por mm3. La ecografía testicular reveló una masa testicular de característica abscedada en contacto con un área íleo-cecal dilatada. Se realizó una punción guiada por ecografía de la masa testicular obteniéndose material purulento.

Se decidió la intervención quirúrgica, y en el acto operatorio se puso de manifiesto un material tipo granos de arvejas (según relato textual durante el acto operatorio) causando un pseudo-tumor; rodeado de un proceso inflamatorio a nivel testicular, en contacto con perforación cecal a través de hernia inguinal. Atravesando la fístula de la perforación y en el material abscedado habia abundantes helmintos, que luego el Laboratorio de Microbiología identificó como Trichuris trichiura (Tt) adultos.

En la operación se realizó orquiectomía, drenaje del absceso, y fistulectomía cecal con colostomía. El diagnóstico también fue confirmado por los característicos huevos del parásito que remedan formas de limón o arvejas. El cultivo bacteriológico del material reveló Acinetobacter sp., Enterococcus faecalis y E. Coli.

El paciente recibió tratamiento con mebendazol 100 mg dos veces por día durante tres días, y amoxicilina-clavulánico 1 g cada 8 horas por tres días seguido de la misma droga a dosis de 500 mg c/8 h por siete días más. Luego de diez días de hospitalización fue dado de alta con tolerancia a ingesta oral, buen estado general y la recomendación de que retornara al Hospital para el cierre de la colostomía.

Discusión

Aproximadamente 1.049 millones de personas portan T. trichiura en todo el mundo, incluidos 114 millones niños en edad pre-escolar y 233 millones en edad escolar. Se estima que la prevalencia de Tt es alta en muchas partes, llegando en zonas subdesarrolladas a ser del 95% en niños, en donde la malnutrición por falta de proteínas y la anemia también son prevalentes; en estos sitios el acceso al cuidado médico primario y las oportunidades de educación también son limitadas.1

Las formas adultas de este nematode, de aproximadamente 4 cm de largo, viven en el ciego y en el colon ascendente; su forma femenina deposita entre 3 mil y 20 mil huevos diarios. Estos huevos no embrionados pasan a través de la materia fecal. En las suciedades del medio ambiente, estos huevos culminan su desarrollo pasando a huevos embrionados y se hacen infectivos en 15-30 días. Luego de la ingestión por el ser humano (por intermedio de contaminación de sus manos con suciedades), los huevos llegan al intestino delgado, se desarrollan y de allí pasan al colon como larvas maduras que se establecen penetrando en la mucosa; se encuentran fijas en una posición a través de su extremo anterior, y las hembras depositan huevos en 60-70 días en una cantidad de 5 a 7 mil por día. Si bien la expectativa de vida del parásito adulto es de un año, las hembras pueden llegar a los cinco años poniendo huevos. La mayor parte de las infecciones son asintomáticas; aunque algunos niños pequeños se pueden presentar con dolor abdominal, diarrea, prolapso rectal y retardo en el crecimiento. Puede verse eosinofilia, reflejando invasión tisular; en contraste con el resto de las infecciones por helmintos excepto Strongyloides stercoralis. Las complicaciones locales que requieren intervención quirúrgica como en este caso son raras; no obstante han sido descriptas.2 No se encontraron reportes de presentación como absceso testicular al momento de esta publicación.

En la "gran carga de enfermedades" que preocupa a la Organización Mundial de la Salud (WHO Global Burden of Disease) se encuentran las causadas por los tres nematodes intestinales mayores, estimada en 22,1 millones de incapacidad de días de vida (disability-adjusted life-years, DALYs). Estos días son perdidos en la siguiente proporción: 10,5 millones por Ascaris lumbricoides, 6,4 millones por Trichuris trichiura, y 39,0 millones por las dos infecciones combinadas. Si lo comparamos con la malaria, esta da un DALY de 35,7 millones (Banco Mundial, 1993),ilustrando a las claras el por qué deberían destinarse recursos para el control de estas enfermedades. Strongyloides stercoralis es la cuarta infección parasitaria intestinal más importante, y sus implicancias nutricionales deberían también tenerse en cuenta por su alta prevalencia.

Un estudio realizado en 1998 en cuatro áreas rurales de Honduras, examinó la prevalencia e intensidad de las infecciones por Ascaris lumbricoides y Trichuris trichiura,en 240 especímenes de materia fecal ajustando variables socio- demográficas. Se encontró una prevalencia de A. lumbricoides y T. trichiura del 45% (95% CI 39.0-51.9) y 38% (95% CI 31.8-44.4) respectivamente. Las más intensas infecciones por áscaris y Tt fueron encontradas en chicos con edades entre 2 y 12 años. Un análisis multivariado permitió asociar la prevalencia de estas infecciones con los siguientes factores: edad de los chicos en cada familia 2-5 años, nivel de educación de los responsables de las familias, sitio de defecación de los chicos (mayor riesgo si la letrina estaba adentro de la casa), hogares de chicos con historia reciente de diarrea; ubicación de los hogares; infección parasitaria en otros miembros de la familia.3

El síndrome de disentería por Tt (SDT) está asociado con una gran portación del parásito, incluyendo como características clínicas diarrea crónica, prolapso rectal, anemia, retraso en el crecimiento e hipocratismo digital. Se constituye en un importante problema de Salud Pública en países subdesarrollados, en donde la infección por Tt va desde colonizaciones mínimas hasta el SDT; especialmente este último se presenta en niños, y no siempre es reconocido como un problema mayor en países de esa índole.

El SDT puede ser detenido por repetidos tratamientos de la infección y tratamiento de la anemia (hierro) y la malnutrición. No obstante, algunos hallazgos científicos sugieren fuertemente que los déficit cognoscitivos de los niños pueden no desaparecer de no mediar un incremento de la estimulación psicológica positiva en el ambiente familiar del niño, recurso no siempre presente en estos ámbitos.4

El retardo de crecimiento severo que produce el SDT ahora parece ligado, al menos en parte, a la respuesta inflamatoria sistémica y concomitante disminución de niveles plasmáticos del factor de crecimiento insulinosímil 1 (IGF-1), como así tambien a un aumento del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a ) en la lámina propia de la mucosa colónica y en la sangre periférica; esto ocasiona una disminución del apetito y menor ingesta de nutrientes, con consiguiente disminución de la síntesis de colágeno. Los bajos niveles de IGF-1 en el SDT se asocian a altos niveles de TNF-a y bajos niveles de hemoglobina, y reducida síntesis de colágeno (bajo nivel del propéptido carboxilo-terminal tipo I del procolágeno). Se han encontrado mejoras del déficit cognoscitivo en chicos de edad escolar luego del tratamiento de infecciones recientes sin SDT; no obstante no está totalmente aclarado cómo la infección por Tt interfiere con las oportunidades educativas de los niños afectados por el SDT, pero la búsqueda de casos y el tratamiento deberían ser las estrategias de Salud Pública más importantes en este sentido.

Se ha descubierto una proteína formadora de una porina en la extremidad de Tt, postulada como esencial en el proceso de invasión de la mucosa intestinal. La misma facilitaría que el parásito se mantenga en un ambiente sincitial a ese nivel. El cribaje inmunológico de Tt identifica en su DNA 1.495 pares de bases que codifican una proteína de 50 kD que media su fijación a la mucosa. Anticuerpos específicos de tipo IgG aislados en el suero luego de la infección por Tt parecen abolir esta actividad.5 Altos niveles del HLA soluble clase I (sHLA-I) se han correlacionado con mayor índice de rechazo de transplantes de órganos sólidos e injerto vs. huésped en trasplantes de médula osea; estudios en humanos han sugerido que ciertos individuos pueden estar genéticamente predispuestos a infecciones parasitarias intensas por Tt. Un estudio realizado en 155 individuos tipificados por HLA y expuestos a Tt, confirmó aumento de niveles de sHLA-I, HLA-A9 y HLA-A23 en los que desarrollaron infección.6

La pérdida de sangre intestinal que ocurre en los niños infectados con Tt indudablemente contribuye a la anemia; particularmente en aquellos que tienen una gran carga de parásitos adultos o coinfección con malaria; si a esto se le suma que la ingesta de hierrro es insuficiente, probablemente sea substrato suficiente para los déficit señalados.

Concomitantemente el control comunitario es importante, sobre todo en quienes tienen una gran colonización parasitaria, especialmente niñas/mujeres adultas jóvenes. Su especial atención está centrada en las causas adicionales de aumento de los requerimientos de hierro que experimentarán en su vida a causa de menstruación, embarazos y lactancia.

Mebendazol y albendazol son las dos drogas calificadas como esenciales por la OMS en su lista de Salud Pública, por ser efectivas contra Tt. El mebendazol causa la muerte parasitaria selectiva e irreversiblemente, bloqueando el ingreso de glucosa y otros nutrientes del helminto adulto en tanto que el albendazol bloquea la producción de ATP, causando depleción de energía, inmovilización y muerte parasitaria; muchas veces son necesarias múltiples dosis para la completa erradicación. No obstante, el gold standard de los programas de control en los países con alta tasa de endemicidad, más que la cura parasitológica, es la disminución de la intensidad de la infección, con lo cual se reduce la morbilidad al disminuir el SDT.

Conclusión

Esta inusual presentación de una enfermedad muy común parece cumplir con una de las "reglas de oro" de publicación de los Case Reports y a la vez permite adentrarse en aspectos relevantes que hacen al impacto de la infección por Tt en la Salud Pública mundial. Los mecanismos de malnutrición producidos por los helmintos son variados; la anorexia puede disminuir la ingesta de nutrientes en las poblaciones con dietas marginales. Tal vez esto, junto a la anemia, sea el factor más importante en términos de magnitud como mecanismo para inhibir el crecimiento y el desarrollo, sin olvidar las investigaciones recientes que señalan al aumento de la respuesta inflamatoria sistémica vinculada a la infección parasitaria intestinal como causa de la disminución del apetito y del déficit de nutrientes. Pediatras, internistas, generalistas e infectólogos debemos estar familiarizados con esta importante problemática de Salud Pública, ya que "con su diagnóstico oportuno en tiempos de infección incipiente es donde se obtienen los mejores éxitos terapéuticos a largo plazo".

(Recibido: junio 2002. Aceptado: agosto 2002)

Bibliografía

·Stephenson LS, Holland CV, Cooper ES: The public health significance of Trichuris trichiura. Parasitology 121:S73-S95, 2000.

·Bahon J, Poirriez J, Creusy C, y col.: Colonic obstruction and perforation related to heavy Trichuris trichiura infestation. J Clin Pathol 50:615-6, 1997.

·Smith H, Dekaminsky R, Niwas S, Soto R, Jolly P: Prevalence and intensity of infections of Ascaris lumbricoides and Trichuris trichiura and associated socio-demographic variables in four rural Honduran communities. Mem Inst Oswaldo Cruz 96:303-14, 2001.

·Simeon DT, Grantham-McGregor SM, Wong MS: Trichuris trichiura infection and cognition in children: results of a randomised clinical trial. Parasitology 110:457-64, 1995.

·Drake LJ, Barker GC, Korchev Y: Molecular and functional characterization of a recombinant protein of Trichuris trichiura. Proc R Soc Lond B Biol Sci 265:1559-65, 1998.

·Brown CJ, McCloskey DJ, Bundy DA, y col.: Parasitic infection with Trichuris trichiura influences plasma levels of HLA soluble class I. Hum Immunol 60:1067-71, 1999.

RECEPCIÓN DEL Dr. EDWARD COTLIER COMO MIEMBRO HONORARIO DEL CÍRCULO MÉDICO DE ROSARIO

Pedro R. Figueroa Casas

En los últimos dos o tres años me han preguntado varias veces dónde recomendaría iniciar los estudios de Medicina, si en la Facultad estatal o en algunas de las privadas. Mi respuesta es: en la estatal.

Inmediatamente ha surgido –ocasionalmente con un gesto de asombro– la pregunta: ¿por qué? Porque la Facultad de Medicina de Rosario tiene una larga tradición. Más de 80 años de excelencia en la docencia y en la investigación, y porque sus aulas, sus laboratorios y el amplio hospital-escuela anexo ofrecen enormes posibilidades para aprendizaje y entrenamiento.

Una tercera pregunta formulan los que aún dudan: pero en los últimos años ¿no se ha deteriorado en la Facultad estatal ese panorama que usted muestra? Sí, se deterioró a la par del país, además hay exceso de alumnos y existe desgano y desmotivación en muchos docentes, pero tenga la seguridad –contesto– de que el alumno con vocación, ése que está sediento por aprender, va a encontrar tarde o temprano su símil en un docente que también quiere enseñar, que está también sediento por hacerlo y que aún cree en el mutuo beneficio que depara el proceso de aprendizaje/enseñanza.

Cuando con nuestro apreciado huésped de hoy, Edward (Eduardo en aquellos tiempos) Cotlier, ingresamos en Medicina hacia mediados de los años 50, junto con Antonio Pío (otro rosarino que realizó una brillante carrera internacional, primero en la OPS y luego como Director de Enfermedades Infecciosas Respiratorias en la OMS), Sebastián González del Cerro, Eduardo Camani Altube, Laura Andrada, Liliana Sevlever, Néstor Kleer (ambos también en EUA) y otros a quienes injustamente puedo olvidar, y algunos que ya no están y en cuyo recuerdo cito a Guillermo García Villanueva –excelente compañero con gran dedicación al estudio y luego pionero en el campo de la Rehabilitación Física– también había semejanzas con los tiempos actuales en la enseñanza de la medicina.

Éramos muchos alumnos, en las mesas de disección 15 ó 20 nos agrupábamos en torno a un cadáver y aquél que pudiera disecar algún grupo muscular podía considerarse agraciado. Recuerdo la enorme alegría que tuve el día que Elchaimi, un vendedor de libros médicos, le regaló a mi padre, para mí, el esqueleto de una mano y su antebrazo. Con esa pieza nos entrenábamos para reconocer esa pesadilla que eran los huesos del carpo y poder responder al jefe de trabajos prácticos que nos tiraba uno de ellos y nos decía "¿qué hueso del carpo es éste?", y si uno no respondía rápido (o nos tenía bronca como alguno pensaba) agregaba "¿de qué lado?". Esto –y también más–, sin mayores posibilidades de recuperatorios ni de exámenes permanentes, eran las dificultades y exigencias de esas épocas. También nosotros, a veces, debíamos buscar el "1 a 1" con el docente motivado e incluso lo encontrábamos en los no docentes como, por ejemplo, en Anatomía Patológica con el muy respetado y querido Alberto. Y también buscábamos la excelencia fuera del Hospital-Escuela y se la conseguía. Es que Rosario era una fiesta de docencia e investigación médica. Tengo bien presentes los domingos a la mañana en el Hospital Sáenz Peña, cuando las recorridas de sala del incomparable maestro de la Medicina, Juan Martínez, eran presenciadas por una cantidad de médicos y estudiantes "adictos" a la medicina, como lo eran él y muchos de sus pares.

Con Eduardo crecimos médicamente teniendo por objetivos la búsqueda de la verdad –misión esencial de la Universidad antes y siempre–, la persecución de la excelencia y el respeto a la ética. Y teniendo como métodos el estudio a destajo y la práctica clínica donde y a la hora que fuera necesario.

Hoy tengo el placer y el honor de presentar a ustedes "el caso Cotlier". Para ello vuelvo cerca de 40 años en mi memoria y me pregunto cómo lo hubieran hecho nuestros maestros en la Medicina Interna, la madre de todas las especialidades: Juan Cortés, Fernando Gaspary, Luis González Sabathié, José Silberstein, Saúl Gidekel, Moisés Sloer, Luis Chiodín... Seguramente me hubieran respondido "como siempre, por la base de la medicina de hoy y del futuro: la historia clínica".

Empecemos entonces con los antecedentes familiares. Su padre, Isaac Cotlier, fue un pionero de la Oftalmología en Rosario, Profesor Adjunto y Jefe de Servicio de Oftalmología del Hospital Carrasco, en cuyo frente aún se conserva, como puede apreciarse en esta diapositiva tomada en estos días, la designación de ese Servicio con su nombre. Fue además un humanista que apreciaba y difundía mucho la pintura y la música. Isabel Kohan fue su madre, una mujer de elegante presencia, poseedora de una dulce sonrisa que originaba un inmediato atractivo hacia su persona, enaltecido aún más por su amor a la cultura y, muy especialmente, a las actividades literarias. Su presencia en mi consultorio me aseguraba un rato de gran placer con el relato de sus viajes, de sus visitas a Eduardo y a sus tres hijos (Emily, Scott y Keith) y de sus comentarios sobre temas de actualidad y literarios.

Eduardo, su hermano Carlos y su hermana Dina fueron fruto de ese hogar típico de los profesionales e intelectuales de la primera mitad del siglo XX, que tanto influyeron en el progreso de esta ciudad y de esta nación.

Eduardo nació en 1939 e hizo sus estudios escolares en dos colegios públicos de gran prestigio en esos tiempos: la Escuela Mariano Moreno y el Colegio Nacional Nº 2. En las aulas dio pruebas de su espíritu inquieto y su mente brillante, como lo pueden atestiguar sus compañeros, algunos presentes en esta foto y otros presentes en este acto: Carlos Soler, Francisco Maini Cúneo, Roberto Maffei, Gerardo y Eduardo Benzadón, Carlos González Labonne. Es así que rindió un par de años libres y terminó el ciclo secundario a los 15 años.

Ingresó en medicina en 1954; desde entonces lo conozco y en estos muchos años siempre he podido apreciar su lucidez, su espíritu crítico, su persecución del progreso y las innovaciones, su hobby –la pintura– y su calidez humana.

Con cierta dosis de envidia debo reconocer que cursó la facultad no sólo con buenas notas, sino con tal rapidez que se recibió siete meses antes que yo y otro amigo inseparable de esas épocas, también excelente estudiante, Sebastián González del Cerro.

Para ratificar su afán por la investigación vaya una anécdota. Los sábados a la tarde mi actividad, como la de muchos otros, era el fútbol. Sin embargo, mientras nosotros nos dedicábamos a la diversión, él partía a las 14 desde la estación de Wheelwright y Corrientes con destino a Fisherton, donde trabajaba toda la tarde en el Instituto de Investigaciones bajo la dirección de dos investigadores básicos modelo: Sol Rabasa y Frida Berman.

A los pocos meses de recibido, Eduardo se dirigió a los EUA; se fue con un excelente bagaje de buena enseñanza y un enorme deseo de buscar la excelencia. En aquel país pronto halló el "nicho" apropiado para sus condiciones y objetivos. Cuatro universidades americanas lo acogieron a lo largo de su carrera académica; en todas se destacó y llegó a ser Full Professor de Oftalmología en Yale. Sus investigaciones, las distinciones recibidas y su participación en eventos nacionales e internacionales ya han sido mencionadas por nuestro Presidente, el Dr. Hugo Tanno.

Yo me limitaré a destacar que siempre tuvo presente a nuestro país y a nuestra ciudad, desarrollando actividades docentes y asistenciales y aconsejando y colaborando generosamente con nuestra Biblioteca. Dos ejemplos para ratificar esta dedicación a su patria natal: desde hace tres años es Presidente de la Asociación de Médicos Argentinos Residentes en EUA, con lo cual apoya activamente tanto a compatriotas que desarrollan actividades en esa nación como, a través de ellos, a instituciones y personas en nuestro medio. Otro, su enorme preocupación y múltiples esfuerzos por ayudar a la Argentina en la difícil situación actual. Recuerdo sus varios llamados telefónicos este año, desde Nueva York, preguntando sobre el país, enviando notas y asistiendo a entrevistas con funcionarios estodounidenses relacionados con organismos financieros internacionales.

Estimados amigos, éste es el "caso Cotlier" en una sucinta revisión. Releo lo escrito, lo corrijo y siento la satisfacción de haber cumplido con mi amigo, con las instituciones médicas mencionadas y con ustedes. No obstante, una última idea me viene a la mente. Si los maestros antes mencionados leyeran este texto ¿me aprobarían?. Si al levantar mis ojos ansiosos por un sobresaliente (como Eduardo, los otros colegas que he citado y yo siempre queríamos casi obsesivamente), ¿lo obtendría?

Me imagino la facies inescrutable de Chiodin, el gesto adusto de Cortés, la imponente figura de Silberstein, la bonhomía de González Sabathié, la sonrisa afectuosa de Sloer, la mirada seria de Gaspary y el gesto reflexivo en la cara de Gidekel pensando la nota.

Vuelvo al presente, sin saber la nota que me hubieran podido poner. Seguro que habría sido justa. Me conformo con el enorme placer de haberles recordado mi (nuestro) agradecimiento por sus enseñanzas y ejemplos en lo técnico y en lo humano. Gracias por haber vivido con ellos una época de oro en la Facultad de Medicina de Rosario; gracias, Eduardo, por haber posibilitado este recuerdo. Nuestra felicitación por haber hecho llegar tan alto el pabellón de la medicina argentina en un medio tan difícil y competitivo, y nuestro reconocimiento por tus actitudes hacia médicos y habitantes de esta ciudad y de nuestro (tu) país.

EL MEDICAMENTO GENÉRICO Y EL PROBLEMA DE LA INTERCAMBIABILIDAD

Editorial

La biodisponibilidad de un fármaco es un parámetro específico que expresa la cantidad de componente activo que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad con que ello sucede. Si las condiciones son las apropiadas, se toma como referencia la administración endovenosa (biodisponibilidad absoluta) de la misma droga.

En las formas farmacéuticas por vía oral la absorción será más rápida cuanto antes se libere el componente activo del soporte físico-químico. El orden decreciente de liberación es el siguiente: ampollas bebibles > granulados > comprimidos efervescentes > cápsulas > comprimidos > grageas.

Según el Glosario de Términos Especializados para la Evaluación de Medicamentos de la Organización Panamericana de la Salud (Documento PNSPI 90-30) y sus actualizaciones, se considera que un medicamento es un genérico cuando tiene la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en principios activos que otro de referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso clínico, y debe demostrar la equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia. Es requisito indispensable para el genérico que pueda ser intercambiable con el producto de referencia, lo cual se logra mediante las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia terapéuticas, es decir sobre seres vivos.1-3

La biodisponibilidad de los productos farmacéuticos puede ser muy variable, hecho que conduce a una reducción del efecto terapéutico y la producción de síntomas adversos.1,2 Todos los factores que influyen en la solubilidad y velocidad de disolución afectan el mecanismo de absorción y, por ende, la biodisponibilidad. Estas causas pueden ser de origen fisiológico, químico o tecnológico, y se pueden clasificar en:

a) Factores de orden fisiológico, como la edad, el ejercicio, la velocidad de vaciado gástrico, la motilidad intestinal, los estados patológicos.

b) Factores químicos o físico-químicos, como la superficie específica de un sólido pulverulento, la utilización de distintos polimorfos, la sustitución de amorfo a cristalino, o viceversa, el tamaño de partícula, la solubilidad, el coeficiente de partición.

c) Factores tecnológicos y de formulación. El método de granulación, de adición de los coadyuvantes, de mezclado, la fuerza de compresión, también las condiciones y tiempo de almacenamiento, pueden originar efectos muy variables en la disolución y, por lo tanto, en la absorción; los factores derivados de la formulación de los preparados son probablemente la causa más frecuente de la inequivalencia de las formas farmacéuticas.

Los medicamentos son sistemas complejos donde principio activo, excipientes y coadyuvantes juegan un rol fundamental en la liberación, disolución y posterior absorción.

Por lo tanto, reviste importancia relacionar las propiedades físico-químicas del medicamento, resultante de las formulaciones específicas de dosificación, con los aspectos biológicos y farmacocinéticos que condicionan su efecto terapéutico.

En los últimos años los avances registrados en los estudios de la farmacocinética y la biofarmacia han permitido comprender de manera más amplia el devenir en el tiempo de los medicamentos en el organismo y los diferentes factores que influencian o determinan su acción. El concepto de biodisponibilidad de los fármacos puede estimarse como uno de los logros relevantes alcanzados gracias al desarrollo de estas disciplinas. Considerada desde la perspectiva de la forma farmacéutica, la biodisponibilidad es un parámetro que define la calidad de un producto, y se refiere a la eficiencia con que una forma farmacéutica o sistema terapéutico administrado al organismo cumple con su función de hacer que el principio activo sea aprovechable en su máxima potencialidad. Se plantea como un problema cuando los medicamentos se administran por vía extravascular, considerándose

que las vías intravasculares proporcionan biodisponibilidad total. La experiencia clínica de los últimos años, así como numerosos trabajos de investigación, han demostrado que la biodisponibilidad juega un rol de gran importancia en las variaciones de los efectos o de la respuesta clínica en los pacientes, cuando se administran productos farmacéuticos que contienen las mismas entidades químicas e iguales dosis, pero son producidos por laboratorios diferentes o corresponden a productos de diferentes partidas de fabricación de un mismo laboratorio. En el concepto de biodisponibilidad, más que de la dosis administrada, importa la fracción de ella que se libera desde la forma farmacéutica in vivo, y es capaz de alcanzar intacta el torrente circulatorio quedando de esta manera "disponible" para el organismo.

Las normas y regulaciones sobre biodisponibilidad han sido establecidas por los organismos oficiales de salud, en los diferentes países, durante los últimos años y como consecuencia de los avances logrados en los métodos para evaluarla.

En nuestro país la declaración de emergencia sanitaria nacional mediante el decreto 486/2002 faculta al Ministerio de Salud a dictar normas para implementar la prescripción por nombre genérico, la sustitución de marca registrada por el profesional farmacéutico y establecer un subprograma de medicamentos genéricos.

El proyecto de ley del Senado de la Nación del 4 de abril del corriente año establece las pautas de utilización del medicamento genérico, la prescripción obligatoria del nombre genérico o denominación común internacional (DCI) con forma farmacéutica y dosis o concentración, la obligatoriedad del farmacéutico a sustituir la receta con el medicamento de marca a pedido del consumidor, otorgar libertad de prescripción por la elección del principio activo y no por la marca, la elaboración en un breve plazo de un vademécum de genéricos y promover la sustitución de las importaciones. La disposición 1383/2002 establece la nueva nómina de integrantes de la comisión de la Administración Nacional de Medicamentos y Tecnología Médica (ANMAT) que deberá confeccionar el listado de genéricos, elaborar las normas y los requisitos para los centros de estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad.

Si al comparar formulaciones distintas de un mismo producto se estima que tienen una biodisponibilidad idéntica, se dice entonces que las formulaciones son bioequivalentes. Cuando dos productos son bioequivalentes se considera que van a producir una misma respuesta farmacológica. Suponiendo que en un mismo individuo la vía de administración de un medicamento no influye ni su distribución ni su eliminación, las diferencias en la respuesta farmacológica vendrán determinadas por su biodisponibilidad. Es decir, el efecto farmacológico cambiará en la medida que la absorción modifique la evolución de las concentraciones plasmáticas.

Para poder manejar adecuadamente diferentes formulaciones de un mismo medicamento, será necesario conocer las características de la biodisponibilidad de cada formulación, y ajustar la dosis en función de ésta, a fin de obtener una respuesta farmacológica equivalente. De ahí el interés y la necesidad de conocer la biodisponibilidad de los medicamentos bajo las diversas condiciones que reflejen la situación real donde el medicamento será utilizado.

Un medicamento genérico es aquél que reúne las siguientes condiciones: ha caducado la patente de producto; posee un precio inferior comparado con el precio del mismo medicamento bajo marca registrada; su prescripción y venta se realiza bajo un nombre no comercial. Se trata pues de un medicamento copia de otro que ostenta un nombre de marca y que cumple con los estándares normativos en cuanto a su calidad, presentación y prospecto.

Equivalencia es un término biofarmacéutico empleado para comparar un medicamento con otro o con relación a una norma previamente establecida. La equivalencia puede entenderse en varios sentidos, tales como equivalencia química, equivalencia terapéutica, equivalencia clínica, equivalencia farmacéutica y equivalencia biológica o bioequivalencia.

Debe insistirse hasta el cansancio que la misma entidad química administrada en igual dosis y en la misma forma farmacéutica, no siempre produce la misma respuesta. Un conjunto de analogías (entidad, dosis y forma) conduce a heterogeneidad en respuestas. La Food and Drug Administration (FDA) sugiere los términos de equivalencia farmacéutica, alternativa farmacéutica y biodisponibilidad. Pero bajo la aparente simplicidad de las definiciones subyacen las dificultades que encierra un dictamen de bioequivalencia. Biodisponibilidad y equivalencia terapéutica son conceptos interrelacionados pero no superponibles. A las variaciones en la respuesta terapéutica vinculadas a factores de formulación, debemos añadir las variaciones inter- e intra-individuales, de origen tan diverso que su predicción es, en algunos casos, virtualmente imposible de definir.4-8

El conjunto de hechos indicados permite comprender la imposibilidad de establecer patrones internacionales de biodisponibilidad con criterios genéricos aplicables a todos los medicamentos. Los posibles criterios tienen que estar restringidos a todos los medicamentos en los que se conozca su absorbabilidad, efecto de primer paso, distribución tisular, índice terapéutico, régimen posológico y fisiopatología de la población tratada.

Lo primero que debemos decir sobre los medicamentos genéricos en la Argentina es que no existe una tradición de descripción y uso de genéricos en nuestro país. Se ha legislado a nivel nacional sobre el "nombre genérico" y no sobre el "medicamento genérico". La intencionalidad de la administración parece ser intentar reducir o contener el costo creciente que los medicamentos suponen para la sanidad. Se permite al farmacéutico sustituir un medicamento prescripto por otro de igual composición, dosis y forma farmacéutica, lo cual abre la puerta a una posible sustitución de un producto de marca por un genérico a condición de que el médico no especifique su deseo de que no se cambie la marca prescripta. Aparte de esta disposición legal y de la existencia en el mercado nacional de medicamentos que ostentan una denominación genérica con el nombre del correspondiente fabricante, no existe hoy ningún otro síntoma del uso de medicamentos genéricos.

En países como los Estados Unidos donde la sustitución de genéricos está permitida e incluso es obligatoria en algunos estados, y su prescripción está fuertemente impulsada, existe una rápida conversión de medicamentos de marca a genéricos en cuanto la patente caduca. Actualmente los genéricos ocupan en los Estados Unidos aproximadamente un 35% del mercado ético. En el Reino Unido, donde se ha intentado alcanzar una gran difusión de la prescripción de medicamentos genéricos por medio de una campaña de educación y persuasión, en lugar de medidas de cumplimiento obligatorio, el número de medicamentos genéricos supera el 30%. Pese a ello, en países como Suecia y Holanda el mercado de genéricos es muy inferior.9,10

Existen razones a favor y en contra de los medicamentos genéricos que resumiremos a continuación.

Ventajas de los medicamentos genéricos:

- El medicamento genérico normalmente indica la clase química a la cual pertenece el principio activo, dándole al prescriptor una idea de la actividad farmacológica del producto que no tiene con el nombre de marca.

- El empleo de un nombre para un medicamento reduce las posibilidades de confusión, protegiendo la prescripción simultánea del mismo medicamento por parte de dos prescriptores distintos para un mismo paciente. El paciente se acostumbra a usar un medicamento que siempre tiene el mismo nombre, y los nombres genéricos son iguales en todo el mundo.

- La enseñanza universitaria de pre- y de postgrado se efectúa con el nombre genérico. Es absurdo enseñar una terminología farmacológica y luego emplear otra para la prescripción. Las publicaciones científicas utilizan de manera rutinaria la denominación genérica del producto.

- El costo del medicamento genérico es inferior al de las marcas registradas. Si se incrementa el uso de genéricos se podría conseguir una reducción en el costo de los medicamentos, e incluso conseguir que los productos de marca reduzcan sus precios para poder ser competitivos.

Desventajas de los medicamentos genéricos:

- Los medicamentos de marca suelen tener nombres más sencillos, más simples de pronunciar y fáciles de recordar.

- Se ha mencionado que los medicamentos genéricos han resultado en algunos casos de calidad inferior a los medicamentos de marca. Si las exigencias de calidad por parte de la autoridad sanitaria se cumplieran, este problema sería inexistente. En Europa dichas normas son exigidas por igual para los medicamentos de marca y para los genéricos.

- La presentación o el aspecto de los distintos productos, sean éstos de marca o genéricos, como por ejemplo tamaño, sabor o color, pueden inducir a errores por parte del paciente. Los ancianos suelen identificar al medicamento por su aspecto, y es por ello que en este caso sería conveniente la prescripción de la misma marca.

- Debe tenerse en cuenta que los excipientes pueden ser diferentes entre los productos de marca y sus correspondientes genéricos, lo cual podría modificar la biodisponibilidad de los mismos.

- Los proveedores de medicamentos genéricos pueden a veces no ser fácilmente identificables, especialmente en las importaciones paralelas de productos. Si un paciente tiene un problema de toxicidad con un genérico y no puede identificar la empresa productora, la responsabilidad recae con mayor intensidad sobre el médico prescriptor y el farmacéutico dispensador.

- El empleo de medicamentos genéricos produce un efecto negativo sobre la investigación en la industria farmacéutica. Las empresas innovadoras podrían disminuir sus inversiones para el desarrollo de nuevos productos. Sin embargo este problema se soluciona con una ley de patentes que otorgue protección suficiente al laboratorio innovador durante un lapso de tiempo razonable. De este modo la competencia se encuentra estimulada una vez que la patente expira.

Por lo anteriormente expuesto es evidente que las razones en pro del uso de los medicamentos genéricos son mayores que las razones que obran en su contra. Los médicos y los farmacéuticos deben utilizar genéricos cuando sea posible, en lugar de productos de marca. Las universidades y los hospitales deben formar especialistas a través de sus programas de residentes impulsando la prescripción y el rotulado de medicamentos genéricos.

Basado en la solubilidad y en la permeabilidad del principio activo, en 1995 Amidon y col. recomiendan utilizar un Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) donde se divide a las drogas en cuatro categorías:11

1. Drogas de alta solubilidad y alta permeabilidad (verapamilo, propranolol, metoprolol).
2. Drogas de baja solubilidad y alta permeabilidad (ketoprofeno, naproxeno, carbamazepina).
3. Drogas de alta solubilidad y baja permeabilidad (ranitidina, cimetidina, atenolol).
4. Drogas de baja solubilidad y baja permeabilidad (hidroclorotiazida, furosemida).

Aquellas drogas incluidas en la clase 1 son las únicas que pueden comercializarse sin necesidad de efectuar estudios in vivo por ser muy solubles y de gran permeabilidad tisular. En los casos restantes deben efectuarse las correlaciones in vitro/in vivo.

Sabemos que la intercambiabilidad entre medicamentos es un concepto generalizado, pero ¿es generalizable?

El concepto de intercambiabilidad requiere un sistema sanitario coherente a este planteo, desde el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación y Control como además un

mecanismo de Buenas Prácticas de Prescripción, Almacenamiento, Distribución y Dispensación, acorde y solidario, porque cuando el paciente va a comprar el genérico recetado, el sistema fallaría si el farmacéutico no tuviera disponibles todos los medicamentos genéricos aprobados de un mismo principio activo o si existiera preferencia por elegir los genéricos más caros de parte de alguno de los eslabones de esta cadena.

Se ha tratado de mejorar la política de genéricos en algunos países aplicando sistemas de recompensas hacia los médicos que receten genéricos o hacia farmacéuticos dispensadores

que vendan los más baratos. Es por ello que debemos preguntarnos si es necesario demostrar intercambiabilidad en todos los casos y si es posible realizarlo.

Sin lugar a dudas, en los Estados Unidos estas preguntas fueron resueltas desde que existe el Orange Book con el listado de medicamentos genéricos bioequivalentes intercambiables. Según Giarcovich,desde su inicio distintos profesionales, tanto representantes de la FDA como del ámbito académico, han manifestado su total confianza y reaseguro en el sistema de aprobación de genéricos.12Sin embargo, una cosa son los requisitos técnicos y el sistema de aprobación de genéricos y otra, mucho más controvertida, la extensión de las conclusiones generalizando la declaración de medicamento bioequivalente a medicamento bioequivalente intercambiablecon cualquier producto genérico del mercado que tenga el mismo principio activo. Diferentes profesionales han cuestionado al concepto de intercambiabilidad desde distintos aspectos.

El uso de dos medicamentos presumiblemente intercambiables, con la misma cantidad del mismo principio activo, teóricamente debería constituir una de las circunstancias en las que pueden ser válidos los diseños de estudios no experimentales porque las indicaciones clínicas de los dos medicamentos son iguales.

Aún está por determinarse la posibilidad de estos estudios y particularmente si es posible encontrar apropiadas variables de resultados.13 En la práctica, y con el objeto de validar la capacidad de la bioequivalencia tal como lo definen los estándares de la FDA de predecir la equivalencia clínica, la autoridad sanitaria o los laboratorios fabricantes de medicamentos genéricos deberían financiar dichos estudios en una muestra aleatoria de medicamentos aprobados sobre la base de datos de biodisponibilidad.14,15 Del mismo modo, los fabricantes de medicamentos de marca que alegan la inequivalencia terapéutica se benefician económicamente con esa afirmación; no se les debería permitir realizarla sin justificación. Debería solicitarse al fabricante que financie ese estudio antes de afirmar la inequivalencia. De este modo podría evaluarse la eficacia de los medicamentos mediante la farmacovigilancia en la etapa de post-comercialización, y las decisiones acerca de la equivalencia clínica se basarían en datos concretos y no en suposiciones.16 Los requisitos actuales de biodisponibilidad podrían entonces ser confirmados, modificados o anulados de ser necesario.17-19

El concepto clave es que "formulaciones bioequivalentes deberían producir idéntico efecto terapéutico". Es sabido que similares concentraciones plasmáticas provocan similares efectos terapéuticos; pero efectos similares no es necesariamente sinónimo de concentraciones plasmáticas similares. Es posible tener equivalencia terapéutica entre dos medicamentos sin calidad biofarmacéutica equivalente.20-22

En un futuro próximo el uso simultáneo de productos provenientes de la biotecnología en nuevos sistemas terapéuticos, provocará muchos problemas para determinar la biodisponibilidad de estos fármacos, y para evaluar la bioequivalencia de estos sistemas entre sí y sobre todo para compararlos con los sistemas convencionales. La única posibilidad que tendremos en el futuro es adaptar nuestro pensamiento a las transformaciones tecnológicas que plantearán los nuevos conceptos de calidad biofarmacéutica.

Carlos Bregni

Profesor Titular,

Departamento de Tecnología Farmacéutica,

Facultad de Farmacia y Bioquímica,

Universidad de Buenos Aires.

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22. Aiache JM, Devissaguet JP, Guyot-Hermann AM: Biopharmacie. Technique et Documentation; Paris, 1980.

HEMORREOLOGIA Y DIABETES: ALGUNOS APORTES PARA LA PRACTICA MEDICA

L.I. CARRERA* (1),R.ETCHEPARE (2),P. FORESTO (3), M. D´ARRIGO (3), J. VALVERDE (3), R. RASIA (4).

(1) Cátedra de Histología y Embriología de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.

(2) Servicio de Oftalmología del Hospital Provincial, Rosario.

(3) Departamento de Bioquímica Clínica de la Fac. de Cs. Bioquímicas y Farmacéuticas, UNR.

(4) IFIR-CONICET.

Resumen:

Algunas de las complicaciones crónicas de la diabetes están relacionadas a desórdenes en el sistema microvascular y en relación a esto, la agregación eritrocitaria es uno de los factores más importantes en la determinación del flujo sanguíneo. En el presente estudio se midió la agregación eritrocitaria en 63 pacientes diabéticos adultos y 40 individuos normales usando la observación microscópica directa y el procesamiento numérico digital de imágenes. La morfología de los agregados fue cuantificada mediante el parámetro denominado ASP (Aggregate Shape Parameter) que constituye una referencia útil sobre la morfología de los agregados eritrocitarios. El ASP resultó significativamente más elevado en pacientes diabéticos (0.66±0.19) con respecto a individuos normales (0.28±0.15). No obstante, aquellos pacientes diabéticos que presentaban lesiones cutáneas relacionadas con la microangiopatía diabética mostraron niveles de ASP aún más elevados (0,72±0.06). Un aumento en la agregación eritrocitaria puede ser una de las razones que contribuye a la aparición de lesiones cutáneas relacionadas con la microangiopatía diabética.

Palabras clave: hemorreología, agregación eritrocitaria, microangiopatía diabética, lesiones cutáneas diabéticas

HEMORHEOLOGY AND DIABETES: SOME CONTRIBUTIONS TO MEDICAL PRACTICE.

Summary:

Some chronic complications of diabetes are dominated by disorders of the microvascular system. Red blood cell aggregation (RBC) is one of the most important factors responsible for the flow properties of blood. In the present study RBC was measured in 63 adult diabetic patients and 40 non-diabetic persons by using direct microscopic observation and numerical processing of recorded digitized images. The aggregate morphology was quantified by the so-called Aggregate Shape Parameter (ASP) that provides a useful reference of RBC aggregate morphology. ASP appeared significantly higher [p<10-5] in diabetic patients (0.66±0.19) than normal controls (0.28±0.15). Nevertheless those diabetic patients with cutaneous manifestations of diabetic microangiopathy showed more elevated levels of ASP (0,72±0.06). Increased RBC aggregation in diabetic patients may be one of the reasons contributing to the development of cutaneous lesions related to diabetic microangiopathy.

Key words: hemorheology, red blood cell aggregation, diabetic microangiopathy, diabetic cutaneous lesions

Introducción

Los estudios sobre la microcirculación se han extendido en los últimos años, pero recién en la actualidad están alcanzando mayor difusión en la clínica médica.1,2 Una gran cantidad de ellos han investigado las alteraciones parietales vasculares, pero los factores hemorreológicos como viscosidad o agregación eritrocitaria, entre otros, han sido poco estudiados aun cuando intervienen de manera notoria en las condiciones de flujo sanguíneo.

La hemorreología es una disciplina reciente que estudia el flujo de la sangre y las propiedades viscoelásticas de las estructuras celulares y tisulares con las que interactúa el flujo sanguíneo. Estas propiedades reológicas dependen de la cantidad de células, de su morfología, de su agregación, su rigidez y la naturaleza del plasma.1-3

Uno de los temas de mayor interés de investigación en hemorreología clínica es la patogénesis de la microangiopatía diabética y son muy variadas las alteraciones hemorreológicas que se han descripto en esta patología.1,4,5

En la diabetes existen ciertos cuadros dermatológicos característicos como púrpuras pigmentarias, dermopatía diabética, eritema símil erisipela, rubeosis facial, etc., que pueden estar evidenciando disturbios microcirculatorios a nivel cutáneo. Estos últimos también pueden estar comprometiendo otros territorios como la retina y producir alteraciones de importancia en la visión o, a nivel del riñón, alterar la función renal.6

Estudios realizados en pacientes diabéticos han permitido demostrar anormalidades en la viscosidad sanguínea y en la agregación eritrocitaria que se relacionarían con las manifestaciones clínicas de esta enfermedad tanto a nivel oftalmológico como renal.7-10

Diversos parámetros hemorreológicos, macroscópicos y microscópicos, (como la viscosidad, la flexibilidad, la agregación eritrocitaria, la fibrinogenemia, el hematocrito, entre otros) deben considerarse cuando se estudia un paciente con problemas microcirculatorios; se agrupan dentro de lo que habitualmente se denomina "perfil hemorreológico". Éste comprende las técnicas sistematizadas de laboratorio que permiten tener una idea del estado hemorreológico de cada paciente.

El objetivo de este trabajo fue estudiar el patrón de agregación eritrocitaria en un grupo de pacientes diabéticos con y sin lesiones cutáneas por microangiopatía y compararlo con un grupo control.

Material y Método:

Se estudiaron 40 individuos normales y 63 pacientes diabéticos (42 mujeres y 21 hombres) a los que se les realizó una detallada historia clínica y un examen dermatológico completo de acuerdo a un protocolo confeccionado ad hoc. Las lesiones cutáneas consideradas fueron aquéllas que se atribuyen a las alteraciones microcirculatorias ocasionadas por la microangiopatía diabética: púrpura pigmentaria, eritema símil erisipela, rubeosis facial, dermopatía diabética.

Las muestras de sangre para los estudios de agregación eritrocitaria fueron tomadas de vena antecubital y anticoaguladas con EDTA .

Cada muestra fue suspendida en plasma autólogo al 2% y los agregados fueron observados en un microscopio invertido conectado a un procesador digital de imágenes que permitió el estudio de la morfología de los agregados a través de un parámetro de forma denominado ASP (Aggregate Shape Parameter):4

ASP= 4p A/P2

(donde A es el área proyectada de los agregados y P es su perímetro).

El análisis de los datos se realizó aplicando el test no paramétrico de Mann-Whitney.

Resultados:

De los 63 pacientes diabéticos, 23 presentaron lesiones cutáneas atribuibles a las complicaciones microcirculatorias características de esta enfermedad. Se detectaron cuadros de dermopatía diabética, eritema símil erisipela y rubeosis facial. En 4 pacientes se encontró la coexistencia de más de un tipo de lesión.

La edad promedio de los 63 pacientes fue de 57,4 años. En el grupo con lesiones, la edad promedio fue de 55,4 años. El tiempo de evolución de la diabetes en los pacientes con lesiones fue de 24,3 años mientras que los diabéticos sin lesiones tenían una evolución promedio de 12,3 años.

Se estudió la morfología de los agregados y se determinó el ASP para cada uno de los grupos. Los resultados se presentan en la tablaI con el promedio y su desvío estándar.Los valores encontrados en pacientes diabéticos fueron significativamente menores que en los testigos sanos (p<0,05%); además, los diabéticos con lesiones cutáneas tuvieron valores significativamente más bajos que los que no las presentaban (p<0,05%). En ambos grupos de pacientes diabéticos los agregados eritrocitarios presentaron un mismo patrón, adoptando formas esferoidales a diferencia de los clásicos rouleaux (pilas de monedas) característicos de los individuos normales.

Discusión y Conclusiones:

Uno de los estudios hemorreológicos más difundidos es la determinación de la viscosidad de la sangre.2 Dada la característica de fluido no newtoniano de la sangre, este parámetro depende de la velocidad de flujo y por ello se habla siempre de viscosidad aparente refiriéndosela a la velocidad a la cual fue determinada. A bajas velocidades de flujo, la viscosidad se ve influida por la agregación eritrocitaria, mientras que a altas velocidades de flujo el fenómeno más relevante es la deformabilidad celular.1-4,10-12

El aumento en la agregación eritrocitaria podría estar actuando como un factor determinante de los cambios microcirculatorios capaces de provocar la aparición de ciertas lesiones cutáneas características de la diabetes. Los valores francamente aumentados de ASP que presentan todos los individuos diabéticos con respecto a los normales estarían demostrando esta afirmación.

Lo que se desconoce es cuánto tiempo transcurre entre la aparición de estas alteraciones y el desarrollo de lesiones clínicas como las que presenta nuestro grupo de pacientes diabéticos. Un estudio prospectivo podría acercar mayor información acerca del momento en que estos cambios circulatorios comienzan a determinar la aparición de complicaciones clínicas.

Las determinaciones hemorreológicas pueden acompañarse de otros procedimientos diagnósticos para brindar un perfil ajustado del estado de la microcirculación de pacientes con diferentes patologías. La videomicroscopía con procesamiento digital de imágenes, la medición transcutánea de oxígeno y el laser-doppler constituyen otros pilares sobre los que asienta un estudio exhaustivo del estado microcirculatorio de estos pacientes.1,10,12,13

La difusión de estos avances científicos permitirá que estudios sencillos puedan brindar una información más completa sobre el compromiso de la circulación de pacientes con enfermedades tan frecuentes como la diabetes, la hipertensión arterial, la insuficiencia venosa crónica, entre otras. Éstos pueden complementarse con otros métodos simples como los citados anteriormente.

La práctica clínica se ve enriquecida diariamente por los estudios básicos. En muchas oportunidades, el tiempo que transcurre entre los avances de los mismos y su aplicación clínica puede prolongarse. La difusión de nuevas metodologías permitirá que se apliquen más rápidamente en beneficio de la práctica diaria.

(Recibido: diciembre 2001. Aceptado: mayo 2002).

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Tabla I. Valores de ASP (parámetro de forma de los agregados) en los dos grupos de pacientes diabéticos (con y sin lesiones dermatológicas) e individuos normales.

	Diabéticos con lesiones	Diabéticos sin lesiones	Individuos no-diabéticos
Valores de ASP	0,28 ± 0,15	0,66 ± 0,19	0,72 ± 0,06

ACTIVIDAD IN VITRO DE ANTIBIÓTICOS BETA LACTÁMICOS, MACRÓLIDOS Y AMINOGLUCÓSIDOS FRENTE A CEPAS PENICILINO RESISTENTES DE ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO VIRIDANS AISLADAS DE BACTERIEMIA

ADRIANA PONESSA*, RAÚL SIANCA, MARCELA RAIMONDI, HELVIO VILA, ERNESTO CARENO, GRACIELA CAFFARENA, DIANA DLUGOVITZKY, RODOLFO NOTARIO.

Cátedra de Microbiología, Virología y Parasitología. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.

Resumen

Los estreptococos del grupo viridans (EGV) se aíslan de infecciones severas y son los principales causantes de endocarditis. En 1963 comienzan a aislarse cepas resistentes con alteración de las proteínas ligadoras de penicilina. En Rosario 24% de los EGV aislados de sangre resultaron resistentes a la penicilina a nivel intermedio o alto. Es necesario conocer la sensibilidad a otros antimicrobianos a los efectos terapéuticos.

Se estudiaron 27 cepas resistentes a la penicilina entre 110 cepas de EGV aisladas de 5720 hemocultivos. Fueron identificadas siguiendo el esquema de Facklam y Washington. La sensibilidad se estudió siguiendo las recomendaciones del National Committee for Clinical Laboratory Standards por el método de dilución en agar. Presentaron resistencia a la penicilina 3 S. mutans, 12 S. mitis, 6 del grupo milleri, 5 S. salivarius y 1 S. sanguis. De las 27 cepas, 11 fueron resistentes a eritromicina (40,1%), 7 a gentamicina (25,9%) y 7 a cefotaxima (25,9%).

Casi la mitad de las cepas resistentes a la penicilina fueron resistentes también a macrólidos. Se ha postulado el tratamiento combinado con gentamicina para los pacientes con bacteriemia con EGV pero un cuarto de nuestras cepas resistentes fueron también resistentes a gentamicina. Estos datos demuestran que el tratamiento de estos pacientes puede ser dificultoso y exige la determinación de su sensibilidad por el método de dilución para la administración de una terapéutica eficaz.

Palabras clave: estreptococo grupo viridans – hemocultivo – bacteriemia – endocarditis – sensibilidad antibiótica – penicilinorresistencia.

IN VITRO ACTIVITY OF BETA-LACTAMIC, MACROLIDE, AND AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS AGAINST PENICILLIN-RESISTANT VIRIDANS GROUP STREPTOCOCCI ISOLATED FROM PERIPHERAL BLOOD.

Summary

Viridans group streptococci (VGS) are a frequent cause of endocarditis and bacteremia that need antimicrobial therapy. The emergence of antimicrobial resistant VGS was recently reported depending on the species.

A total of 27 strains of VGS intermediately or highly resistant to penicillin (MIC value > 0.25 µg/ml) isolated from blood were tested by the dilution method as recommended by the National Committee for Clinical Laboratory Standards and identified to the species level according to Facklam and Washington’s scheme. Among the 27 isolates, 11 (40,1%) were also resistant to erythromycin, 7 (25,9%) showed increased or high-level resistance to gentamicin and 7 (25,9%) were resistant against cefotaxime.

VGS continue to be the most common cause of both native and prosthetic valve endocarditis. The results of this study indicate the importance of continuous surveillance of antibiotic resistance trends in VGS to provide acceptable alternative in the treatment of serious infections due to strains resistant to penicillin.

Key words: Group viridans streptococci – blood culture – bacteremia – endocarditis – antibiotic susceptibility – penicillin resistance.

Introducción

Los estreptococos del grupo viridans son habitantes habituales del tracto respiratorio superior, gastrointestinal y genital femenino. Las principales especies son Streptococcus grupo millieri (SGM), S. mutans, S. salivarius, S. mitis y S. sanguis.1

Continúan siendo los principales causantes de endocarditis 2-4 así como de infecciones severas 5 y bacteriemia en neutropénicos o pacientes con cáncer 6-8 con elevada mortalidad.8 Los EGV se consideraban uniformemente sensibles a la penicilina hasta 1963 en que se aíslan cepas resistentes en pacientes que recibían profilaxis con penicilina.9 La resistencia de EGV y de Streptococcus pneumoniae está en relación a una mutación que genera una forma alterada de proteína ligadora de penicilina (PLP). En nuestro medio 24% de los EGV aislados de sangre resultaron resistentes a la penicilina a nivel intermedio o alto.10 Se hace necesario conocer la sensibilidad a otros antimicrobianos de las cepas penicilina resistentes a los efectos terapéuticos.

Material y métodos

Se estudiaron 27 cepas resistentes a penicilina de un total de 110 aislamientos obtenidos de 5720 hemocultivos realizados en seis centros asistenciales de la ciudad de Rosario, Argentina, durante los años 1997 a 2001. Todos los aislamientos fueron identificados según los esquemas de Facklam y Washington y de Coykendall 1,11-13 en base a la morfología de las colonias a las que se efectuó bilis esculina, esculina, desarrollo en caldo infusión de corazón con 6,5% de ClNa, 0,5% de glucosa e indicador púrpura de bromocresol,1 optoquina, PYR, Voges-Proskauer, urea, producción de amonio de la arginina, ácido de manitol y sorbitol. Las pruebas de sensibilidad se realizaron por el método de dilución en agar siguiendo las recomendaciones del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS).14 Se emplearon placas de agar Mueller Hinton suplementado con 5% de sangre de carnero, las que fueron incubadas en atmósfera con 5% de CO2 a 37oC durante 24 horas. Se estudió la concentración inhibitoria mínima (CIM) de penicilina, eritromicina, estreptomicina (Lepetit S.A., Buenos Aires, Argentina), gentamicina (Schering-Plough S.A., Buenos Aires, Argentina) y cefotaxima (Hoechst Marion Roussel, Buenos Aires, Argentina). Se efectuaron diluciones seriadas con las siguientes concentraciones en µg/ml: penicilina 0,03 a 8, eritromicina 0,125 a 8, cefotaxima 0,25 a 8, estreptomicina 1 a 1.000 y gentamicina 1 a 500. Se emplearon Staphylococcus aureus ATCC 29213, Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 y Enterococcus faecalis ATCC 29212 como control. Las cepas fueron clasificadas como sensibles (S), intermedias (I) o resistentes (R) de la siguiente forma: penicilina S < 0,125, I 0,25-2, R > 4; eritromicina S < 0,25, I 0,5, R > 1; cefotaxima S < 0,5, I 1, R > 2. Se consideró resistencia incrementada a los aminoglucósidos una CIM de 64 a 128 µg/ml y alto nivel de resistencia una CIM > 500.

Resultados

De las 27 cepas que presentaron resistencia a la penicilina, 3 cepas fueron S. mutans, 12 cepas de S. mitis, 6 de estreptococos del grupo milleri, 5 de S. salivarius y 1 de S. sanguis.

Once cepas resultaron también resistentes a eritromicina (40,1%), 7 cepas presentaron también resistencia incrementada o de alto nivel a la gentamicina (25,9%), 4 de las cuales fueron S. salivarius, y 7 cepas fueron resistentes a cefotaxima (25,9%). Tres cepas de S. salivarius presentaron resistencia simultánea a penicilina, eritromicina y aminoglucósidos

Discusión

Los EGV afectan tanto a válvulas nativas como protésicas y los pacientes pueden tener complicaciones que agravan su pronóstico como abscesos miocárdicos, émbolos y falla cardíaca congestiva.2,4 Los pacientes neutropénicos con bacteriemia presentan una mortalidad de 6-30%.7

La resistencia a penicilina hallada en este trabajo fue variable en las diferentes especies, afectando más a S. mitis, en concordancia con Wisplinghoff y col.8 La proporción de cepas resistentes a los antimicrobianos probados fue muy elevada, llegando a un cuarto de las cepas frente a penicilina. S. mitis fue la especie más frecuentemente aislada y mostró la mayor proporción de resistencia intermedia a la penicilina y cefotaxima, en concordancia con Doern y col.15 y Teng y col.16 pero a diferencia de ellos, las cepas con alto nivel de resistencia a penicilina fueron dos aislamientos de S. mutans. Todas las cepas resistentes a la cefalosporina fueron resistentes a penicilina, en concordancia con Alcaide y col.17 Casi la mitad de las cepas resistentes a la penicilina fueron resistentes también a macrólidos. Cercenado y col. informaron que la combinación de penicilina G más gentamicina es útil frente a los EGV resistentes a penicilina pero un cuarto presentaron resistencia concomitante a ambos microbianos.18S. mitis fue la especie más frecuentemente resistente, al igual que lo informado por Potgieter y col.19

Estos datos demuestran que el tratamiento de estos pacientes puede ser dificultoso y exige la determinación de su sensibilidad por el método de dilución para la administración de una terapéutica eficaz.

(Recibido: septiembre 2002. Aceptado: noviembre 2002).

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7. Bochud PY, Eggiman P, Calandra T, y col.: Bacteremia due to viridans Streptococcus in neutropenic patients with cancer: clinical spectrum and risk factors. Clin Infect Dis 18:25-31, 1994.
8. Wisplinghoff H, Reinert R.R, Cornely O, Seifert H: Molecular relationships and antimicrobial susceptibilities of viridans group streptococci isolated from blood of neutropenic cancer patients. J Clin Microbiol 37:1876-80, 1999.
9. Nalman RA, Barrow JG: Penicillin-resistant bacteria in the mouths and throats of children receiving continuous profilaxis against rheumatic fever. Ann Intern Med 58:768-72, 1963.
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11. Facklam RR: Physiological differentiation of viridans streptococci. J Clin Microbiol 5:184-201, 1977.
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14. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically. M100-S10. National Committee for Clinical Laboratory Standards; Villanova, Pa., 2000.
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17. Alcaide F, Liñares J, Pallares R, y col.: In vitro activities of 22 ß-lactam antibiotics against penicillin-resistant and penicillin-susceptible viridans group streptococci isolated from blood. Antimicrob Agents Chemother 39:2243-7, 1995.
18. Cercenado E, Días MD, Sánchez-Carrillo C, y col.: Enhanced activity of the combination of penicillin G and gentamicin against penicillin-resistant viridans group streptococci. Antimicrob Agents Chemother 39:2816-8, 1995.
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YO, EL ÚTERO

Pedro R. Figueroa Casas

Carta abierta al Sr. Profesor Asociado de Ginecología de la Facultad de Medicina de Rosario Dr. Pedro R. Figueroa Casas

Presente

Los órganos del cuerpo humano estamos siendo sometidos, desde el comienzo de la existencia humana, a una serie de injurias, falsas leyendas, difamaciones, experimentaciones y procedimientos que en el presente siglo se han agravado y hecho intolerables, salvo contadas y honrosas excepciones.

Como en el Siglo XXI la libertad de expresión está ampliamente reconocida y no existen penas para la misma, varios órganos nos hemos decidido a levantar nuestra voz de protesta y solicitar reivindicaciones. Dos buenos ejemplos ya han sido dados, en el terreno científico, por el hígado 1 y en el campo de la escritura lega y el teatro, por una simpática vecina mía, la vagina.2

En consecuencia, yo, el útero, me dirijo a usted para que desde las elevadas tribunas científicas a las que tiene amplio acceso, desde la televisión, donde su perfil (¿griego?) aparece periódicamente y desde la prensa escrita, donde sé que envía cartas que alguna vez son publicadas (dependerá de su calidad, supongo), se constituya en vocero de mis reclamos, mensajes y advertencias.

Mi primera gran queja es que ustedes –mujeres y hombres– al nombrarme dificultan mi identidad de sexo (perdón, de género). Me llaman, indistintamente, útero (masculino) y matriz (femenino) y, si bien usted podrá decir que lo primero es el término médico y lo segundo es usado en el idioma coloquial, cuántas veces usted (bueno no sé si usted, exactamente) y muchos de sus colegas empiezan hablando de útero y a los 30 segundos dicen matriz; más sufro aún cuando desde el interior de alguna mujer profesora oigo ambos términos (debo confesarle que una vez la Dra X.X. mencionó 15 veces en una clase el término matriz, fue tal mi indignación que me revolqué en mí mismo y, como consecuencia, debió interrumpir su disertación para ingerir un antiinflamatorio no esteroideo). Por cierto que yo no tengo discriminación alguna por el término femenino, pero quiero remontarme a mis orígenes y el nombre correcto es "útero", "el" útero", del latín uterus.

Le informo que no sólo quiero conservar mi nombre como masculino por razones de identificación y gramaticales, sino para constituirme en el ejemplo más acabado de la igualdad entre los géneros, ya que soy un órgano masculino que vive en el cuerpo femenino y que da origen, indistintamente, a personas de ambos sexos (géneros, perdón otra vez).

Una de la acusaciones que más me molestan es que la renovación mensual de mi capa más interna, el endometrio, causa dolor –tremendos dolores para algunos (más bien algunas)– en la mujer. A esto agregan que soy la causa de enormes pérdidas económicas por los días de ausentismo laboral durante la menstruación y los norteamericanos, que todo lo calculan (creo que hasta el número de óvulos que caben en un dedal), hablan de millones de dólares anuales perdidos por tal causa. En primer lugar quiero dejar establecido que la dismenorrea ocurre en menos de la mitad de las mujeres y que la dismenorrea intensa e invalidante es poco frecuente; además, que no está demostrado que sea yo solo la causa de tales dolores. Lo que ocurre es que unas sustancias que existen en mi interior, y también en otros órganos, las prostaglandinas, se descompensan y se liberan –a veces exageradamente y por un mecanismo aún desconocido– al comenzar mi disgregación periódica y ocasionan el dolor. Además, el sistema nervioso también participa de esto con el variable umbral de sensibilidad al dolor que él determina para las distintas personas. Por otra parte, mi apreciado socio, el ovario, también se vincula al dolor al ovular y si se va de vacaciones o se pone en huelga y no ovula, la dismenorrea desaparece.

No obstante, debo reconocer que sí hay una causa de dolor que se origina en mí pero tiene su explicación. Mi túnica interna, el endometrio, es un órgano muy vigoroso y trabajador que sufre importantes cambios casi diariamente y que todos los meses se disgrega y de inmediato inicia su reconstrucción; la enorme energía que esto produce desencadena, a veces, verdaderos desbordes que se traducen en un avance hacia mi capa muscular, el miometrio, al cual invade y disemina sus glándulas entre sus haces musculares originando dolor durante la menstruación.

Otras veces, el impetuoso endometrio avanza hacia el abdomen a través de la trompa –cuando está permeable y no fué víctima de otro desborde mucho más peligroso, el sexual– pudiendo implantarse en ella, el ovario o el peritoneo (endometriosis han designado ustedes a este proceso), formando desde nódulos y cicatrices casi microscópicas hasta tumores de considerable tamaño. En este terreno hay que modificar el mito erigido en base a un experimento hecho hace más de 50 años por un norteamericano –cuyas actividades las Sociedades Protectoras de Animales hoy prohibirían– a quien se le ocurrió la loca idea de dar vuelta el útero de las monas y hacerlas "menstruar hacia dentro" con lo cual reprodujo los nódulos antes mencionados; ergo: la endometrosis anexial o peritoneal es de origen uterino. ¡Basta de repetir esta verdad parcial! Hoy se ha demostrado que muchas mujeres tienen menstruación retrógrada y no todas desarrollan endometrosis: la hacen aquéllas cuyo sistema inmunológico no puede neutralizar estos implantes o, sin menstruación retrógrada, por causas no bien establecidas; ergo: yo no soy el autor del delito; cuanto más aceptaría la acusación de partícipe necesario...

El cáncer puede ocurrir en diversos órganos pero, salvo el de la piel, ninguno ofrece tantas oportunidades de diagnóstico precoz y curación como el mío. Cuando ocurre en el cuello, que no es por culpa mía sino por un virus que se transmite por no ser monógamos o por no usar condón, les doy varios años de plazo para que diagnostiquen al precursor –la displasia– y me lo curen con procedimientos incruentos o mínimamente invasivos. Entonces, por favor, ¡hágame respetar, no me enchufen pestes y trátenme con delicadeza!

En cuanto al cáncer de mi cuerpo, también lo pueden diagnosticar precozmente en cuanto sangro fuera de ciclo en la peri- o posmenopausia. Para ello deben aplicar racionalmente –sí, racionalmente, me oyó? – algunos de esos procedimientos con los cuales me invaden en exceso: biopsia, endoscopías, imagenologías...claro, estoy tan al alcance que cualquiera se anima a mirar mi interior, a rasparme, coagularme, congelarme, quemarme, ablacionarme....ante cualquier sangrado anormal casi seguro de origen funcional. Por favor, ¿no se plantean más la ecuación costo/beneficio? Este cáncer es infrecuente y de buen pronóstico; ¡no me invadan más sin sentido!

Y ahora hablemos de la reproducción humana. Mucho tengo que decir en este tema. Qué dirían quienes han dedicado su celo profesional a describirme, investigarme y tratarme desde Soranus hasta Te Linde, pasando por Berengario, Fallopio, Andrea Paré, etc., etc., si vieran todo lo que me hacen tanto para favorecerla como para impedirla... Con este último objetivo me colocan diversos adminículos que, en general, soporto bien, para impedir que los espermatozoides lleguen al óvulo, pero esto no siempre se logra –hay espermatozoides a los cuales ni el cobre de dichos dispositivos ni la reacción inflamatoria leve que ellos me provocan les hacen mella y me atraviesan como una lancha torpedera que arrasa con todo (yo pienso : "pobre óvulo cuando lo penetre")–; por otra parte, la presencia de estos aparatos a veces me originan infecciones y sangrados muy molestos y, más de una vez, he sufrido perforaciones, algunas de la cuales han determinado la eliminación de mis hermanos. Aquí mi reclamo es: dispositivos gráciles, seguros y habilidad en su colocación.

También le solicito haga conocer mi tristeza cada vez que se me despoja de mi orgullo: el embrión. Yo, cada vez que ocurre, lo lamento mucho. Mi misión es concretar las palabras del Evangelio: "creced y multiplicaos" pero reconozco los riesgos del embarazo no deseado, acato la decisión de las sociedades que permiten decidir a mis dueñas sobre la continuidad del embarazo y me someto obedientemente a los diversos procedimientos, felizmente cada vez menos cruentos, que me realizan para lograrlo. Lo que pido es que ustedes, el estado, las ONG y/o quien pueda realicen los esfuerzos necesarios para poner la anticoncepción eficaz al alcance de todos (de todas y de todos, sin limitaciones etarias, geográficas, sociales, etc.).

Decía al principio que algunas de las experimentaciones y procedimientos a que me someten no son criticables y merecen mi apoyo. Tales son la fertilización in vitro y técnicas relacionadas. Yo sé muy bien lo que sufren mis dueñas cuando no pueden tener hijos y los sacrificios a que se someten para lograrlos. Por eso cuando recibo esa pequeñísima cantidad de líquido conteniendo embriones en mi interior siento una gran emoción y hago todos los esfuerzos para que se implanten, pero ustedes conocen mal este proceso, no me preparan convenientemente, a veces me bombardean con exceso de hormonas (¿por qué no prueban más frecuentemente sin medicación estimulante de mi vecino?) y otras mandan al último residente a colocarme el catéter con los embriones, quien lastima mi suave terciopelo interior. Entonces: ¡más investigación en esta área y competencia cuando nos devuelven los óvulos fertilizados!

¡Ah! Casi me olvidaba...más investigación no significa cualquier investigación. Ni úteros artificiales –en Italia se publicó hace unos años la supervivencia de un embrión en un útero artificial durante un par de días y hace poco en Londres un experimento similar en animales...qué locura, separarme de mi dueña con quien durante nueve meses mi embrión entabla un diálogo tan fecundo como enternecedor...bueno, podría ser para casos de malformaciones, complicaciones quirúrgicas, pero son rarísimos; si llega a recurrirse a ellos que sea excepcionalmente, ¡vigilen los excesos!–, ni tampoco clonación para reproducción. Por favor, déjenme seguir alojando al resultado de la unión de 23 cromosomas maternos con 23 cromosomas paternos como se viene haciendo desde los siglos de los siglos.

Bueno, se me acabó la veta generosa y tierna de la reproducción; no confunda esto con debilidad. Paso a nuevas quejas.

Una muy importante aclaración es mi relación con la sexualidad. Yo soy el órgano de la reproducción, junto con mi querido amigo el ovario, tan denostado y acusado malamente como yo. La sexualidad es todo el ser humano, toda la mujer. La misma puede focalizarse en cualquier órgano y no ser el coito indispensable para ejercer la sexualidad. Por cierto que el coito es estupendo, placentero, produce las más altas emociones, lleva a un estado de ensoñación, cuando el pene penetra a mi vecina, yo ya he modificado mi posición, luego siento el órgano masculino contra mi cuello y de pronto...boom...aparece el orgasmo...qué placer... Pero si yo no estoy mi dueña puede estimularse y tener orgasmos tan plenamente en la vagina como cuando yo estoy presente y no pocas veces, esté yo in situ o no, ella experimenta orgasmos por caricias en el clítoris, en las mamas, en otros puntos del cuerpo antes o después del coito. No, yo no soy indispensable para una relación placentera, pero si estoy...claro que la disfruto, y mucho. Así que basta con ese dicho machista –"la vaciaron y ya no sirve más"– diseminado por hombres, médicos muchos y también ginecólogos –a usted no lo encuentro en la lista de difamadores pero... tengo una suplementaria que se me perdió...ya veremos– y que son el fruto de la ignorancia, del desprecio, de la dominación masculina o de una sensación de inferioridad o de ineptitud para "hacer vibrar la guitarra".

Por cierto que cada vez existen menos indicaciones para extirparme pero si me descontrolo, pues "sáqueme usted, señora, que yo sólo quiero su bien".

Y ahora viene la que es mi protesta más fuerte: cuando se me relaciona con la histeria. ¡Qué furia me da! ¿Qué tengo que ver yo con las alteraciones del sistema nervioso? Claro, esto viene de muy lejos. Los antiguos creían que en el útero yacían los orígenes de la histeria y muchos lo siguen repitiendo. ¿Sabe usted de dónde viene el término "histerectomía"? De "histeria"...creían que extirpándome se terminaba la histeria. ¡Ignorantes! (los de antes y los de ahora que también lo piensan...).

Me apresuro a aclararle que no porque esto sea absolutamente cierto dejo de reconocer que mi salida del cuerpo humano puede originar alteraciones en las emociones femeninas. No es para menos, me voy yo, el útero, al que las mujeres vieron crecer una o más veces durante nueve meses y del cual salen sus hijos. Cómo no sentirlo, a veces muy profundamente...creen que pierden juventud, placer, surgen fantasías de castración... Pero esto tiene fácil arreglo, se debe enseñar cuál es mi verdadero rol –y el de mi ilustre vecino, el ovario–, en el organismo desde la niñez y se debe preparar psíquicamente a una mujer cuando se me va a extirpar. Si esto se cumple, mi salida no ocasiona problemas (a ver... aquí tengo la lista de ineficaces preparadores prequirúrgicos... aaayyy... me falta la página de la letra efe...humm...).Y para llevar este reclamo a hechos concretos solicito se cambie el nombre con que se designa mi extirpación. No quiero oír más los términos histerectomía, histerectomy y similares. Deseo que se reemplacen por "uterectomía", "uterectomy" y equivalentes en los distintos idiomas.

Lamentablemente, como a todos, en algún momento llega el tiempo de la jubilación. Luego de ser el órgano más activo del organismo durante más de treinta años –soy el único (¡el único!, ¿me oyó?) que renuevo mi estructura interna mensualmente y soy capaz de aumentar diez veces mi tamaño en nueve meses y luego regresar rápida y silenciosamente a mi tamaño normal (¿no merezco una jubilación de privilegio?)– cuando mi amigo el ovario se jubila me arrastra en su declinar y yo pierdo mi función menstrual. Acompaño en silencio, salvo algunos tumorcitos que por ahí me surgen, a mi patrona hasta el final.

Pero "donde hubo fuego cenizas quedan". Si a alguna dueña mía de más de 50 ó 60 se le ocurre la peregrina idea de tener un hijo y me implanta embriones prestados yo me adapto y soy capaz de repetir mi ciclo reproductivo. Esto es raro y no estoy de acuerdo, no es edad para maternidades, pero... soy un sirviente fiel.

Por otra parte, rejuvenezco junto a mi dueña si en la posmenopausia usa terapia hormonal de reemplazo, parezco "de quince", ella tiene molimen y "menstrúo" como en los mejores tiempos. Claro, esto no es siempre bienvenido y por eso existen fórmulas hormonales que evitan que yo crezca y que sangre. Yo ayudo para que ella reciba cualquier tratamiento, siempre que no sea perjudicial y lo tolere y le siente bien.

Termino esta carta, apreciado profesor, reiterando mis reinvidicaciones y haciéndole una advertencia. Quiero que se me respete, que se terminen los infundios y se rectifiquen los conocimientos erróneos que he señalado. Que se dicten y se sigan normas modernas para la investigación, diagnóstico y tratamiento de mis estructuras. Reclamo dos palabras poco frecuentes en la globalizada sociedad en que vivimos: ética y justicia.

Le informo que no toleraré la ignorancia a mis reclamos. Esperaré un tiempo más para saber si usted se convierte en el paladín de mis revindicaciones y, en tal caso, si las mismas son aceptadas por la comunidad científica y cultural. Si esto no ocurre puede suceder algo terrible: pondré en marcha el arma más mortífera y silenciosa que la humanidad jamás haya vivido: me declararé en huelga perpetua. Inmediatamente las computadoras establecerán cuánto tiempo de sobrevida le quedará a la especie humana, dado que el crecimiento poblacional será cero. También surgirán vendedores de ilusiones –aquí los padecemos desde hace años en el campo de la economía y de la política– que, por diversos métodos, prometerán vida perpetua. Otros optarán por soluciones criminales buscando trasplantes humanos de vivos o de muertos. Así la humanidad procurará defenderse usando cuanto recurso le parezca útil, sin reparar en el prójimo. Surgirá la guerra, la violencia indiscriminada, pero nada de esto podrá detener a la resistencia pacífica que me propongo hacer.

No quiero llegar a este extremo y disculpe si mi imaginación ha llenado de terror estas páginas: no era mi deseo. Las imágenes que le he descripto no están muy lejos de la realidad que los medios difunden cotidianamente...

Espero que comprenda y apoye mis reclamos. Sólo deseo que no se me discrimine.

Reciba mis cordiales saludos,

El Útero (no, alias la matriz).

(Recibido: julio 2002. Aceptado: agosto 2002).

Referencias:

1. Tanno H. Carta del Hígado. Rev Méd Rosario 68:58-9, 2002.

2. Ensler E. Monólogos de la Vagina. Planeta; Buenos Aires, 2001.

LA ECOLÓGICA HEMBRA HUMANA

ANA MARÍA ZENO

(Extracto de la conferencia pronunciada por la autora en la Reunión organizada en su homenaje por la Asociación de Obstetricia y Ginecología de Rosario en el Círculo Médico, el 8 de noviembre de 2001).

Ante todo, deseo agradecer con mucha emoción a la Comisión Directiva de ésta, miAsociación de Obstetricia y Ginecología de Rosario, por este homenaje. Antes estos homenajes se hacían post-mortem, ahora se suelen hacer pre-mortem; me parece fantástico, así la persona homenajeada se entera... Yo fui Secretaria de esta Asociación hace muchos años, y creo que fui laprimera mujer que ocupó un cargo directivo en la misma.

Muy brevemente quiero recordar a mis maestros formadores en Ginecología: Pedro Figueroa Casas, Luciano Belizán, Rodolfo Pecone. Y a mis colegas ginecólogos de la gloriosa época del Hospital Freyre: Celestino González García, Alejandro Greca, Enrique Roncoroni (h), Roberto Bocanera, Abraham Mirkin, Carlos Capitaine Funes, Jorge Alvarado Velloso, Víctor Molachino, y los demás que se fueron incorporando en años posteriores. Éramos un grupo en un Servicio de Ginecología excepcional, como lo era el Hospital Freyre de aquellos años: con su Escuela de Enfermería, sus monjas alemanas, tan severas y tan justas. Había tanto compañerismo, tantas inquietudes, tanto aprendizaje... ¡Qué suerte tuvimos! Éramos buenas personas... y seguimos siéndolo (yo me considero una buena persona).

Me ocuparé de la Ecológica Hembra Humana. Daré algunos ejemplos que, según mi entender, justifican abordar este tema. No pediré que me crean: esto no se pide; trataré de lograrlo.

Como ginecóloga, fui incorporando aportes de la medicina psicosomática; luego los de la sexología, del feminismo, y finalmente de la ecología. Sí, como una espiral abierta al infinito.

Deseo adelantar que la ecología es algo más, mucho más que la naturaleza, lo verde, etc. El Universo es asombrosamente armónico, entrelazado; ya existía así, todo ordenadito, antes de que apareciéramos en la Tierra. Por lo tanto, la naturaleza no nos necesita, pero nosotros sí la necesitamos. Seamos, pues, menos geocidas, menos ecocidas. Seámoslo, por eso hablo de la Ecología del Amor. La ecología es tan amplia que incluye lo social. Sí, es una posición filosófica con propuestas que propician una profunda transformación social, nuevas formas productivas y de convivencia.

El ser humano también está programado para formar parte de ese equilibrio ecológico. Pero ¿qué sucede? Es antinatural por naturaleza: culturiza. Por ejemplo, tiene el instinto natural de comer, relacionado con la conservación del individuo, pero además puede hacer un arte del cocinar, y puede denigrarlo llegando a la gula. Ha culturizado la sexualidad y la ha proyectado más allá de la reproducción y ha creado el erotismo, que es el arte de amar (por ejemplo, es el único ser que suele copular cara a cara; en las otras especies, el macho monta a la hembra siempre igual). Puede hacer un arte del amor, y puede denigrarlo haciéndolo impúdico, pornográfico, sórdido.

Para la reproducción de los seres sexuados se necesita que se unan un macho y una hembra. ¿Cómo se logra si nolo sienten como algo individual, como la necesidad de comer, por ejemplo? ¿A quién se le ocurriría reproducirse con la complicación que ello implica? Es necesario que se atraigan en el momento reproductivo y no en otros mornentos; se produce la irresistible y agradable atracción sexual marcada por el celo, que se manifiesta en el juego amoroso, que suele ser espléndido. Destaco que fuera de ese momento apto para la reproducción, los animales son neutros sexualmente: no copulan por copular.

El macho humano y la hembra humana sí copulan por copular, porque han descubierto que el ejercicio de la genitalidad es muy placentero y porque pueden separarlo de la capacidad reproductiva con métodos anticonceptivos. Pero ¿es siempre tan fácil burlar el mandato reproductivo? En algunas ocasiones, ese impulso vital es incontrolable, como si el celo reproductivo atormentara también a la hembra y al macho humanos. Y se abandonan al mismo, muchas veces olvidando toda prudencia. Y si aparece un embarazo no deseado, una enfermedad, un sentimiento de culpa, etc., se preguntan "¿Qué me pasó?" Sí, ¿quién los flechó? ¡Cupido, que para mí lleva en su flecha el mandato ecológico reproductivo!

Ahora bien, planteadas las semejanzas con otros seres vivos es como iren contra de la opinión de que lo cultural es superior a lo natural. Y me pregunto ¿será por eso que la mujer, que por sus aspectos reproductivos está más ligada a la naturaleza, ha sido considerada inferior al hombre? Este concepto contribuyó a que el hombre dominara a la mujer. Pero de a poco las mujeres hemos valorizado las diferencias con el hombre. Ello nos debe hacer sentir orgullosas, no superiores; sabemos que muchas diferencias son innatas y que muchas son culturales; aceptemos el "eterno femenino", o sea la "eterna hembra mujer", y el "eterno masculino", o sea el "eterno macho hombre".

Veamos algunas pinceladas para demostrar que muchas situaciones humanas están marcadas por mandatos ecológicos. Recordemos, en la naturaleza todo es como debe ser, todo está entrelazado.

• Durante el coito las mucosas ylas secreciones de los genitales están programadas para contactarse, rozarse y entremezclarse: el uso del condón lo impide. Y muchas personas responsables, que saben de su importancia para prevenir enfermedades y embarazos, lo usan igual. Lo usan igual, pero alegan, "no sé, pero no es lo mismo". Y es cierto, no es lo mismo. También el coitus interruptus puede alterar los datos que deben registrarse en la vagina y en el pene, para que a su vez ingresen en la zona cerebral orgásmica.
• El hombre ecológicamente es un macho fuerte, viril, protector; es la cultura que lo hizo machista la que ahora lo quiere hacer light. Soy feminista, pero también promasculinista, y eso sí, ¡muy antimachista!
• A todo macho le cuesta mantener la erección peneana; por eso el macho humano tiene el impulso ecológico de una rápida penetración y eyaculación: no siempre es por machismo ni por ignorar el tiempo erótico de la mujer. Claro que por ser macho humano puede aprender a controlarse.
• El himen existe también en las otras hembras mamíferas para proteger a la vagina prepúber de las infecciones exteriores. Cuando la hembra ovula, se produce el coito y se desgarra el himen. El imaginario cultural machista ha utilizado la ecológica virginidad, el ecológico himen, para someter a la mujer.
• Los largos años de postmenopausia, de vejez, son fenómenos culturales. La programación ecológica establece que se nazca, se reproduzca, se muera, y punto; no se es más apto para cumplir con el mandato reproductivo. El ser humano, desde hace pocas décadas, cada vez logra mayor sobrevida, y la mujer no muere al poco tiempo de su última ovulación, o sea de su menopausia, a los 45-50 años, como hasta hace un siglo, sino que vive hasta los 75 años o más. Como no está programada para ello, frecuentemente tiene síntomas ysignos: los largos años de climaterio, de vejez, son culturales; lo logró el ser humano por los aportes médicos, urbanísticos, etc. Algunos genetistas afirman que el ser humano esté programado para vivir 120 años. Yo razono: si así fuera, no se produciría el deterioro del sistema locomotor, nervioso, cardiovascular, etc., tantos años antes de la muerte.
• Los métodos anticonceptivos de fertilidad periódica, mal llamados "naturales", ¿en qué se basan? Si la pareja no desea unembarazo, no deberá copular en los días fértiles de la mujer. Pero son métodos antiecológicos, puesto que cuando la mujer ovula, aunque no tenga el celo de las otras hembras, seguranierite estará más predispuesta al coito fecundante: ¡si hasta algunos hombres dicen que la mujer está más atractiva en esos días! Sin embargo, se indica: "no, ahora no". Y cuando la mujer está menos predispuesta ecológicamente, y a veces hasta tiene molestias mamarias, en su bajo vientre, en su humor, etc., se indica: "sí, ahora sí". No estoy en contra de ello; pero se trata de una exigencia más para la mujer, y es antinatural.
• ¿Por qué se menstrúa? Porque el óvulo no se fecundó: en los años reproductivos de la mujer, o hay embarazo o hay menstruación, y punto. Hasta fines del siglo XIX había una alta fecundidad: muchos embarazos, pocas menstruaciones = mujer gestante. Desde comienzos del siglo XX hay una baja fecundidad: pocos embarazos y muchas menstruiaciories = mujer menstruante. ¿Y eso por qué? Porque hay nuevas pautas culturales reproductivas. La menstruación antes era la excepción; ahora es "la regla".
• Las nuevas pautas culturales reproductivas ¿afectan al hombre? No, pues éste produce espermatozoides, los elimina, y allí termina su función reproductiva. ¿Afectan a la mujer? Sí, pues es la destinada a embarazarse. La naturaleza no se da por vencida: luego de cada fracaso reproductivo, hace un nuevo intento: nueva ovulación que a su vez prepara las mamas, el endometrio, etc. Cuando el aparato reproductor recibe mensajes de que no hubo fecundación, todo se desmorona; lo más evidente, pero no lo único, es el desmoronamiento del eridometrio, o sea la menstruación.
• Ahora bien, cuantas más ovulaciones, o sea cuantas más menstruaciones, cuantos menos hijos tenga una mujer, estará más propensa a tener más patología benigna y maligna en su aparato reproductivo. Sí, ese inútil y pertinaz esfuerzo reproductivo mensual es un factor de riesgo para la mujer. Hay otros, por supuesto, que no es el caso analizar aquí.
• Si la menstruación estuviera incluida en la programación reproductiva, la naturaleza no le hubiera hecho una mala jugada a la mujer: el útero tendría un esfínter voluntario para poder controlar tal eliminación sanguínea; ésta es la única eliminación importante que no se puede controlar.

A través de las consideraciones que les acabo de presentar, ¡cómo quisiera que se erradiquen todos los mitos relacionados con que la menstruación es un proceso normal! En Europa, hay muchas mujeres que aceptan no menstruar todos los meses, pasando saludables períodos de amenorrea. Hay que cambiar la mentalidad de las mujeres, claro, pero primero la de los médicos.

Los olores de los genitales, de las axilas, son caracteres sexuales secundarios que sólo existen en el período apto para la reproducción; juegan un importante papel en la conducta sexual. Pero producen rechazo en nuestra cultura occidental en general, y entonces existe un exceso de limpieza: se utilizan desodorantes, por ejemplo los desodorantes íntimos para la vulva y la vagina que tan agresivos son para dichas zonas. Los olores son mensajeros externos; pueden ser sutiles mensajeros eróticos... los fabricantes de perfumes lo saben, y les suelen poner nombres sugestivos: Poison (pecado), Opium, etc.

Las feromonas son sustancias externas volátiles, químicas, inodoras; se perciben en el fondo de la nariz, en el órgano vomeriano, y estimulan las hormonas sexuales. Las feromonas pueden provenir de las zonas genitales, de la piel, orina, saliva, etc., de los animales. Producen respuestas de orden sexual y a veces de orden social, cuando se utilizan para demarcar un territorio con la orina, por ejemplo. Se creía que el órgano vómero-nasal se atrofiaba en el ser humano luego de la etapa fetal, pero no es así. Sí, el ser humano, tan alejado aparentemente de los otros seres, de la programación ecológica, también tiene feromonas.

Veamos algunos ejemplos fascinantes relacionados con las feromonas y el olfato, citados en "El libro de la sexualidad" (Elena F. L. Ochoa y Carmelo Vásquez; Diario El País, Madrid, 1994, cap. 14, pág. 214):

• Se sabe que las muchachas que viven juntas (en residencias, colegios) menstrúan en la misma fecha al cabo de varios meses, lo que revela que en los humanos una feromona contenida en el sudor actúa regulando el ciclo menstrual.
• Las chicas apartadas de los chicos tienden a alcanzar la pubertad más tarde.
• A los hombres que mantienen relaciones regulares con una mujer, les crece la barba más de prisa. (¡Puede ser un interesante test!).

¡Y quién sabe en cuántas otras de nuestras reacciones humanas intervienen las feromonas!

Para finalizar, en este trabajo quisiera haber demostrado que el ser humano también está programado para formar parte del equilibrio ecológico.

(Recibido: diciembre de 2001. Aceptado: julio 2002).

ENTEROBIASIS: UN ESTUDIO SOBRE SU PREVALENCIA

Gustavo Gálvez, Rocío Marcellino

Hospital Provincial de Rosario

Resumen

Se estudiaron mediante el método de la gasa (Mega), 1.435 muestras obtenidas en el laboratorio de análisis del Hospital Provincial de Rosario, en el período comprendido entre noviembre de 1997 y octubre de 2001. El objetivo de este trabajo fue evaluar la prevalencia del Enterobius vermicularis según la edad y el sexo de los pacientes. Del total de casos examinados, se detectó la presencia del parásito en 272 niños menores de 12 años y en 237 adultos. Con respecto al sexo, se encontraron infectados 274 mujeres y 235 varones. Al analizar estos datos mediante el test t de Student, no se hallaron diferencias significativas entre ellos. Es importante señalar la pérdida del 11,47% de las muestras por su inadecuada recolección.

Palabras clave: Oxyurus vermicularis, enterobiasis, prevalencia.

Abstract

ENTEROBIASIS: A PREVALENCE STUDY.

The present study involved 1,435 samples brought to the Central Laboratory of the Hospital Provincial (Rosario City, Argentina) between November 1997 and October 2001. The purpose of this work was to evaluate, by using the gauze method, the prevalence of E. vermicularis in both sexes and in different age groups.

Of the total of cases studied, 272 children under 12 years of age and 237 adults showed positive findings. Sex distribution of positive cases was as follows: 274 women and 235 men. There were no signifficant differences in prevalence among the groups studied.

It is important to emphasize the loss of 11.47% of the samples due to inadequate collection technique.

Key words: Oxyurus vermicularis, enterobiasis, prevalence.

Introducción

El Enterobius vermicularis, también denominado oxiuro o "lombriz de los niños", es el más frecuente de todos los parásitos de nuestro medio. Es un pequeño nematodo blanquecino y delgado como un hilo, cuyo hábitat está en el ciego, en la parte terminal del íleon, y en el colon ascendente. Cada hembra coloca alrededor de 11.000 huevos antes de morir, siendo la vía fecal-oral la forma principal de transmisión de un humano a otro.1,2

Prurito anal y ocasionales malestares abdominales son manifestaciones primarias de la infección; además, los niños pueden presentar insomnio o sueño inquieto, irritabilidad, algunas veces náuseas, mordedura de uñas y palidez.1,2

Numerosos autores determinan un elevado porcentaje de positividad para E. vermicularis. Así, Arbelo y col. detectan un 32% de infestación en la población infantil cordobesa,3 mientras que otros autores encuentran que el E. vermicularis es el parásito más frecuente, con más del 40% de positividad en la población infantil estudiada en la misma provincia argentina.4,5

Si bien las infecciones causadas por este parásito presentan un bajo índice de letalidad, producen incapacidad, disminuyen la productividad económica y retardan el desarrollo físico y mental en la población infantil.

Cabe destacar la ausencia de datos actualizados acerca de enterobiasis en la ciudad de Rosario, lo que motivó el inicio de esta investigación, cuyo objetivo fue conocer la frecuencia de esta parasitosis, relacionándola con la edad y el sexo de los pacientes.

Materiales y métodos

Se estudiaron 1.435 muestras obtenidas en el laboratorio de análisis del Hospital

Provincial de la ciudad de Rosario, en el período comprendido entre noviembre de 1997 y octubre de 2001.

Las muestras pertenecían a pacientes internados o ambulatorios, de ambos sexos, y de todas las edades; provenientes de un grupo de nivel socio-económico medio y bajo, con estado sanitario satisfactorio (red cloacal y agua potable) en su mayoría.**

El procedimiento utilizado fue una modificación del método Mega (método de la gasa), ya que resulta más económico y permite una mejor visualización de los huevos de E. vermicularis, sin la interferencia del papel engomado de la técnica de Graham. Por otra parte, el material es más fácil de procesar, y la recolección de la muestra por parte del paciente es más simple.6 El método Mega consiste en pasar gasas estériles por la zona perianal, por la mañana y sin higiene previa. Esto fue realizado durante 7 días, recogiendo las gasas en un frasco con formol al 10%. Obtenida la muestra, se agitó y el líquido resultante se distribuyó en 5 tubos. Se centrifugaron los tubos a 3.000 r.p.m. durante 5 min, se desechó el sobrenadante, y el sedimento fue observado por examen microscópico directo.

En todos los casos se observaron 10 portaobjetos por paciente, a 400 aumentos.

Resultados

Del total de muestras examinadas, se detectó la presencia de E. vermicularis en un 35,47% (tabla I).

Se desecharon 186 pacientes del estudio, por traer 6,96% de las muestras

contaminadas con materia fecal y 2,49% sin formol; 1,87% no remitió las muestras, y 1,64% efectuó la técnica sin gasas.

Considerando la edad de los pacientes, se observó un mayor porcentaje de positividad en niños cuyas edades estaban comprendidas entre 0 y 12 años (18,95%), que en adultos (16,52%); ver Figura 1.

Teniendo en cuenta el sexo de los pacientes, la presencia del parásito se dio en 19,09% de mujeres, y en 16,38% de varones (Figura 2).

Estos resultados se analizaron estadísticamente a través del test t de Student, no observando diferencias significativas entre los grupos.

Conclusiones

La enterobiasis se encuentra ampliamente distribuida en el mundo. La biología tan particular del E. vermicularis contribuye a la creación de focos de contaminación alrededor del huésped infectado, siendo muy frecuentes las reinfecciones o las sobreinfecciones y la infección intrafamiliar o de convivientes.7

La migración nocturna del parásito provoca en las niñas prurito vulvar. Puede ocurrir incluso migración hacia la vagina, siendo ésta una causa frecuente de vulvovaginitis y leucorrea antes de la pubertad.8 Se han descrito complicaciones más serias, aunque poco frecuentes, como por ejemplo casos de salpingitis uni- y bilateral, granulomas eosinófilos y peritonitis pelviana.9-12

Analizando los datos, y conociendo la alta incidencia, conviene instruir a los enfermos sobre la biología y ciclo evolutivo de los parásitos, aconsejándoles aquellas medidas que eviten la diseminación de la infección en el ámbito hogareño. Especialmente debe insistirse en que mantengan sus uñas cortas y que se cepillen con frecuencia las manos. Si existe, combatir la onicofagia y eliminar el ambiente oxiurótico que rodea a las personas infectadas, con un minucioso aseo de paredes, pisos, cambio periódico y limpieza individual de toallas, sábanas, ropa interior, jabones, juguetes, etc.

Debe extenderse, a su vez, el tratamiento farmacológico a todo el grupo familiar.13

(Recibido: mayo 2002. Aceptado: noviembre 2002)

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13- Brown H, Belding A: Parasitología clínica. Editorial Interamericana; México D.F., 1965.

Figura 1: Frecuencia de enterobiasis en relación a grupos etarios.

Figura 2: Frecuencia de enterobiasis en relación al sexo (distribución porcentual).

Tabla I. Frecuencia de enterobiasis por año.

PERIODO	POSITIVOS	NEGATIVOS	TOTAL
NOV.97 - OCT.98	131	245	376
NOV.98 - OCT.99	121	212	333
NOV.99 - OCT.00	152	245	397
NOV.00 - OCT.01	105	224	329
TOTAL	509	926	1435

CETOACIDOSIS DIABÉTICA: PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

Gabriel Aranalde

Jefe de Sector, Servicio de Clínica Médica, Hospital de Emergencias Dr. Clemente Álvarez

Resumen

La cetoacidosis diabética, una de las tres complicaciones metabólicas agudas de la diabetes sacarina, es una entidad caracterizada por un profundo disbalance metabólico, del estado ácido base y del equilibrio hidrosalino que trae aparejada una deshidratación de jerarquía acompañada de déficit de sodio y potasio e interferencia en las funciones moleculares celulares, secundaria a la inhibición enzimática por la acidosis. Es por esta razón que la cetoacidosis diabética constituye una emergencia clínica cuyo tratamiento debe apuntar a la restauración del volumen del compartimento intravascular, reposición electrolítica y reversión de la acidosis.

Palabras clave: cetoacidosis diabética – tratamiento – insulina – hidratación parenteral – electrolitos

DIABETIC KETOACIDOSIS: TREATMENT PROTOCOL

Summary

Diabetic ketoacidosis (DKA) is one of the three acute metabolic complications of diabetes mellitus. It implies a profound metabolic imbalance with altered acid-base and fluid equilibrium; there is severe dehydration and sodium and potassium loss. Besides, acidosis causes interference with cellular molecular functions due to enzymatic inhibition. DKA is a clinical emergency and its treatment should aim to restore intravascular volume, replace electrolytes and reverse metabolic acidosis.

Key words: diabetic ketoacidosis – treatment – insulin – intravenous fluids – electrolytes

 

DEFINICIÓN

La cetoacidosis diabética (CAD) consiste en un desorden metabólico agudo secundario a la falta de insulina o bien de su acción caracterizado por un profundo desorden metabólico consistente en profunda deshidratación, alteraciones electrolíticas, incremento del catabolismo lipídico con formación de cuerpos cetónicos y acidosis metabólica.1

ETIOLOGÍA

Los factores etiológicos fundamentales en orden decreciente de frecuencia son:2

• Infección
• Omisión o uso inadecuado de insulina
• Diabetes de reciente comienzo
• Otros

FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología de la CAD entraña profundos cambios en dos aspectos fundamentales: el metabolismo intermedio y el equilibrio hidro-electrolítico.3

1) Alteraciones en el metabolismo intermedio: La falta de insulina o la ineficacia en su acción conduce a una disminución del ingreso de la glucosa al interior celular, situación que obliga al metabolismo celular a obtener energía a partir de sustratos alternativos obtenidos por estímulos catabólicos de lípidos y, en menor medida, de proteínas. Esta alteración está acompañada por incremento de las concentraciones séricas de las hormonas contrarreguladoras representadas por el glucagón, las catecolaminas cortisol, las cuales a su vez, potencian el estímulo catabólico anteriormente descripto (figura 1).

Figura 1: Alteraciones del metabolismo intermedio

2) Equilibrio hidro-electrolítico: Grandes perturbaciones se producen en el medio interno tras la instalación de una CAD representadas principalmente por profunda deshidratación y pérdidas agua y electrolitos. Tales pérdidas deben ser calculadas por kilo de peso estableciéndose de ese modo las siguientes relaciones:

• 100 ml de agua por kg
• 7-10 mEq de sodio por kg
• 5-7 mEq de potasio por kg

La depleción de sodio observada debe ser corregida en base a las cifras de la concentración plasmática de glucosa de modo tal que por cada 100 mg% que la glucemia exceda los 100 mg% debe sumarse a la natremia 1,6 mEq/l.

La depleción de potasio es muy frecuente en la CAD ya que varios factores actúan sinérgicamente para producir la hipopotasemia: éstos son la hiperosmolaridad, la acidosis metabólica, la degradación proteica intracelular aumentada, la insulinopenia y la pérdida urinaria (secundaria a diuresis osmótica, hiperaldosteronismo secundario y presencia de cetoaniones en el líquido tubular).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de CAD se efectúa en base a los siguientes criterios:4

1. Hiperglucemia > 250 mg/dl
2. Hipobicarbonatemia < 15 mEq/l
3. Disminución del pH a < 7,3
4. Cetonemia positiva

Es frecuente hallar leucocitosis en este trastorno como parte mismo del cuadro sin que ello implique necesariamente presencia de infección (habitualmente menor de 25.000 leucocitos/mm3 sin desviación a la izquierda). Como la infección es la principal causa de desarrollo de CAD es importante tomar este concepto con cierto recaudo a la hora de la evaluación.

Es de interés tener presente que la cetoacidosis se produce cuando interactúan simultáneamente tres factores: hiperglicemia, acidosis y cetosis. Estos factores pueden, independientemente, tener sus causas propias (figura 2).5

Figura 2: Otras causas responsables de la aparición de hiperglicemia, acidosis y cetosis

Los parámetros bioquímicos son de fundamental importancia tanto para el diagnóstico de CAD como también para establecer el diagnóstico diferencial con el síndrome hiperosmolar. En la tabla I se indican los valores referidos.

Tabla I: Criterios diagnósticos necesarios para establecer el diagnóstico diferencial entre CAD y síndrome hiperosmolar no cetósico

TRATAMIENTO

Los objetivos del tratamiento de la CAD son los siguientes:4,6-9

1. Mejorar volumen circulante y riego tisular: Hidratación parenteral
2. Disminuir la glucemia: Hidratación parenteral e insulino-terapia
3. Corregir desequilibrios electrolíticos: Hidratación parenteral y aportes

• El paso inicial en el tratamiento es la fluidoterapia. Se debe comenzar con solución fisiológica ya que la misma queda confinada al espacio extracelular y corrige con mayor rapidez el volumen plasmático que las soluciones hipotónicas. El volumen a administrar se deberá evaluar en cada paciente en particular basándose en el peso del mismo y en la presencia de enfermedades concomitantes (como ser insuficiencia renal o cardíaca).Cuando la glucemia sea inferior a 200 mg/dl se pasará a soluciones dextrosadas al 5% ya que las mismas permiten la administración continua de insulina para controlar la cetonemia evitando a su vez la hipoglicemia.
• Una vez diagnosticada la CAD se procederá a la administración de insulina. Para ello se debe usar insulina corriente haciendo un bolo inicial (como dosis de ataque) a razón de 0,3-0,4 U/kg (½ dosis EV y ½ dosis SC si el paciente no está en shock). Se deberá repetir la dosis de ataque si la glucemia no ha descendido más del 10% del valor previo. Una vez logrado ese objetivo se pasará a la dosis de mantenimiento a razón de 0,1 U/kg.h (p. ej., para un plan de 3.000 cc de SF/24 h en un paciente de 70 kg, colocar 26 U de insulina corriente en cada frasco).
• Simultáneamente debe prestarse atención a los suplementos de potasio. Éste no debe reponerse en el primer litro de solución fisiológica utilizado para expansión volumétrica sin tener previamente los valores del paciente. Si el potasio es < 5,5 mEq/l y hay diuresis administrar potasio a una concentración de 20-30 mEq/l de solución parenteral. Si no hay diuresis no reponer potasio.
• La administración de bicarbonato está muy discutida como tratamiento estándar frente al manejo de la CAD. Entre las desventajas podemos citar:
• Empeoramiento de la hipopotasemia
• Acidosis paradójica del SNC
• Intensificación de la acidosis intracelular por aumento de la producción de CO2
• Prolongación del metabolismo de los cetoaniones

Entre otros trabajos publicados, uno de los más significativos fue el estudio prospectivo con asignación aleatoria llevado a cabo por Morris y col.10 quienes evaluaron la eficacia de la administración de bicarbonato en pacientes con CAD grave (pH 6,9-7,14) comparados con paciente sin terapia con bicarbonato. Hallaron que durante el tratamiento no se advirtieron diferencias significativas en la rapidez de disminución de las concentraciones séricas de glucosa, cetoaniones o en el ritmo de incremento de las concentraciones de pH o bicarbonato en la sangre o LCR en los dos grupos, sin constatarse diferencias en el tiempo necesario para la corrección de la CAD. Como conclusión concluyen que con pH entre 6,9 y 7,14 la administración de bicarbonato no altera en grado significativo la recuperación o pronóstico de la CAD, y aconsejan valorar su uso con pH < 6,9. Otros trabajos apoyan de algún modo este concepto.11-15

• La reposición de fosfato es otro importante punto a llevar a cabo en el tratamiento de esta alteración ya que disminuye 1 mmol/kg . La reposición de dicho ion evita depresión respiratoria, debilidad muscular estriada, anemia hemolítica y disfunción cardíaca. La reposición favorece el incremento de la concentración de 2,3-DPG con mayor entrega de O2 a los tejidos, ya que desplaza la curva de disociación de Hb hacia la derecha. La administración excesiva es causa de hipocalcemia, tetania y calcificación de tejidos blandos. La forma de reposición debe efectuarse 1/3 en forma de fosfato de potasio y 2/3 en forma de cloruro de potasio.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO

Es importante conocer que el tratamiento de la CAD lleva implícita en sí mismo una serie de complicaciones con las cuales el médico tratante debe estar familiarizado para su temprana detección y tratamiento.

A continuación se listan dichas complicaciones y las causas más frecuentes.4,16-21

• EDEMA CEREBRAL

- Reposición excesiva de soluciones endovenosas.

- Uso de soluciones hipotónicas.

- Rápida disminución de la hiperglucemia.

• SINDROME DE DISTRESS RESPIRATORIO DEL ADULTO

- Sobrecarga hídrica.

• ACIDOSIS METABÓLICA HIPERCLORÉMICA

- Administración excesiva de cloruro.

• HIPOGLUCEMIA

- Déficit en el aporte de glucosa o abuso de insulina.

• HIPOPOTASEMIA

• Déficit en el aporte de potasio.

PROTOCOLO DE ACTUACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA Interrogatorio y examen físico rápidos pero cuidadosos. La valoración química inicial debe comprender una cuantificación inmediata de cetonas y glucosa en sangre y cetonas en orina, estado ácido-base, ionograma, uremia, hematimetría completa, radiografía de tórax, electrocardiograma y cultivos necesarios. Tan pronto se extrae sangre para química sanguínea se debe administrar 1 litro de solución salina isotónica en la primera hora y luego a razón de 200 a 1.000 ml/h sin exceder 5 litros en 8 horas. Cuando se confirma el diagnóstico de CAD se debe comenzar con la insulinoterapia. Se debe administrar insulina corriente a razón de 0,4 U/kg como dosis inicial para luego pasar a dosis de mantenimiento de 0,1 U/kg.h por infusión EV continua. Cada hora se medirá la glucosa plasmática y electrolitos y gases sanguíneos se medirán cada 2-4 horas según evolución. Si la glucosa plasmática no disminuye más de 10% del valor basal se debe repetir la dosis de ataque de insulina corriente o se duplicará el ritmo de goteo de la misma. Tan pronto la glucemia llega a 200 mg% se rota el plan de hidratación parenteral a solución glucosada. Se utiliza un ritmo de 100 a 300 ml/h dependiendo del estado de hidratación. Se continúa con insulina corriente EV hasta controlar la CAD, situación definida como glucemia menor a 200 mg%, bicarbonatemia mayor a 15 mEq/l y pH mayor a 7,3 (así como negatividad de cetonas séricas en una dilución de 1:2). Si el nivel de potasio inicial es menor a 3,5 mEq/l se procederá a la suplementación del mismo a razón de 40 mEq/l con la insulinoterapia inicial. Se administrarán 20-30 mEq/l de potasio después de aplicar el primer litro de solución si el nivel de potasio es mayor de 3,5 pero menor de 5,5 mEq/l y si hay diuresis adecuada. No se dará potasio si la concentración sérica del mismo es mayor a 5,5 mEq/l. Repetir la determinación si el potasio inicial estaba fuera del rango normal. No se administrará bicarbonato si el pH es mayor a 7,0. Con cifras inferiores, evaluar cada caso en particular. Se administrarán 100 mEq de bicarbonato de sodio en el lapso de 1 hora por vía EV. Instaurar medidas complementarias en cada caso en particular: aspiración nasogástrica en paciente inconsciente, administración de oxígeno si la pO2 es menor a 80 mmHg, expansores plasmáticos en caso de hipotensión constante y antibiótico-terapia según necesidad Continuar con la búsqueda del factor desencadenante y vigilancia frecuente del estado clínico y tratamiento del paciente.

Tabla II: Protocolo de actuación en la CAD

CONSIDERACIONES ADICIONALES 22-26

• CONTROL

• Medición de glucemia, potasio y pH cada hora hasta la estabilización.
• Luego cada 4 horas según escala móvil.

• TIEMPO NECESARIO PARA CORRECCIÓN

• Glicemia: 80 mg/hora.
• pH: el doble tiempo de la glicemia.
• Un paciente comatoso con incremento de lo osmolaridad tarda más tiempo para normalizar el pH y glucemia. No disminuir glucemia por debajo de 300 mg% hasta recuperación del sensorio.

• BUSCAR FACTORES DESENCADENANTES

• Revaloración del área génito-pélvica.
• Detección de úlceras por decúbito.
• Repetir radiografía de tórax.
• Detección de fármacos o drogas en sangre y orina.
• Búsqueda de IAM silencioso.
• Controlar pH con muestra venosa (0,03 puntos menor que el arterial).
• El aumento de las concentraciones séricas de cuerpos cetónicos aumenta falsamente los niveles de creatinina sérica.
• Valorar medición de cuerpos cetónicos séricos (pueden aumentar artificialmente con el tratamiento y mejoría clínica).
• Valorar glucemia ya que puede estar dentro del rango normal de manera falsa por la posible hiperlipemia concomitante.

Figura 3: Diagrama de flujo para el manejo de la cetoacidosis diabética

(Recibido: abril 2002. Aceptado: octubre 2002).

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MANEJO DEL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO: DE LA CONTEMPLACIÓN IMPOTENTE A LA PROTECCIÓN Y RECUPERACIÓN DEL MIOCARDIO ISQUÉMICO. UN CAMINO RECORRIDO.

ERNESTO PAOLASSO

Co-Director, Departamento de Cardiología Clínica, Instituto Cardiovascular de Rosario (ICR)

El manejo y tratamiento del infarto agudo de miocardio (IAM) representa uno de los avances más fascinantes del conocimiento médico y el consiguiente beneficio en cuanto a reducción de mortalidad se refiere.

Pueden reconocerse 4 períodos en el manejo moderno de esta entidad en su etapa hospitalaria: el primero, hasta la década de los ´60, se caracterizó por efectuar el diagnóstico, prescribir reposo prolongado –hasta 40 días, no siempre hospitalario–, y manejar precariamente algunas complicaciones. La mortalidad ascendía hasta 35% (Fig. 1). Si consideramos que 25-30% de los pacientes que sufren un IAM muere de muerte arrítmica en la primera hora, la mortalidad pre- e intra-hospitalaria orillaba 60- 70%. Una entidad mortífera.

En los años ´70 Bernard Lown en Nueva York agrupó a estos pacientes en una sala especial (Unidad de Cuidados Coronarios, UCC) dotada de una enfermera, un electrocardiógrafo y un cardiodesfibrilador. La detección y tratamiento eficaz de la fibrilación ventricular primaria y otras arritmias graves logró reducir la mortalidad a alrededor de 15% (Fig. 1). No era eficaz en esta época el tratamiento de la insuficiencia cardíaca ni de los defectos mecánicos pero se asistió al primer gran período en la lucha por reducir la mortalidad.

La década de los ´80 asistió al segundo gran avance: la comprensión de la fisiopatología del IAM y la manipulación, por primera vez, del miocardio isquémico: el salvataje miocárdico representado por la recanalización de la arteria responsable del infarto (ARI). Se comprendió definitivamente que la trombosis coronaria era causada por el accidente de placa aterosclerosa coronaria, en general pequeña y de gran contenido lipídico, seguido de la activación combinada de la agregación plaquetaria y de la coagulación, generada por la producción explosiva de trombina en la atmósfera periplaca, cuyo resultado es un trombo oclusivo blanco rico en fibrina, que constituye el esqueleto del posterior trombo rojo definitivo. Y no sólo se comprendió la fisiopatología de la trombosis coronaria, sino que se descubrió la eficacia de agentes fibrinolíticos para lisar los trombos. Esta era de la reperfusión farmacológica significó el segundo gran avance en la reducción de la mortalidad llevándola a guarismos cercanos al 10%. Conjuntamente con el "descubrimiento" de los trombolíticos se supo también que la aspirina administrada precozmente en dosis diarias de 160 mg reducía la mortalidad a 35 días en 23% y que su acción era sinérgica con la de los fibrinolíticos.

El refinamiento de los agentes trombolíticos y sus asociaciones con potentes antiagregantes plaquetarios superadores de la aspirina y noveles antitrombínicos algo más eficaces que la heparina han reducido aún más la mortalidad del período agudo hospitalario del IAM llevándolo a 5-6% para pacientes ingresados antes de las 12 horas desde el comienzo de síntomas (Fig. 1).

A la hora de decidir sobre el tratamiento rutinario del IAM con fibrinolíticos podemos hacernos 4 preguntas:

1. ¿Debe utilizarse rutinariamente la terapia fibrinolítica en el IAM?

   La respuesta es un sí contundente. Los dos megaestudios conducidos y publicados a mediados de la década de los ´80 –GISSI 1 1 e ISIS 2 2– probaron sin lugar a dudas, en más de 27.000 pacientes, que dicho tratamientorutinario con fibrinolíticos reduce en 20% la mortalidad del período hiperagudo del IAM. Esto significó una gran conmoción y revolucionó el manejo del IAM en sus primeras horas; rápidamente se extendió su uso por todo el mundo.

   Ahora bien: aunque podemos afirmar que el tratamiento del IAM debe incluir la reperfusión farmacológica (o mecánica –ATC–) lo más precozmente posible porque se acompaña de reducción del tamaño del infarto, mejoría de la función ventricular y de la mortalidad,1,4 en la práctica médica no existe terapéutica – aparte de las vacunas– que deban ser aplicada al 100% de los sujetos en riesgo.

   Surge entonces la segunda pregunta.

2. ¿Qué pacientes deben ser tratados con trombolíticos?

   Como consecuencia de los resultados de los grandes estudios y varios meta- análisis hoy sabemos que hay características basales, en el momento de presentación, que condicionan la eficacia de la estrategia de reperfusión.

   Tanto hombres como mujeres, diabéticos o no, con y sin infarto previo, jóvenes y ancianos, se benefician del tratamiento de reperfusión administrado dentro de la ventana de tiempo útil (ver más adelante).

   Los pacientes ancianos (mayores de 75 años) triplican o cuadruplican la tasa de mortalidad de los menores de 50-55 años. El beneficio porcentual es igual en ambos grupos (~ 20%) pero, al tener una mortalidad más elevada los primeros, el beneficio absoluto expresado en vidas salvadas por cada 100 pacientes tratados es mayor. No debemos negar tratamiento fibrinolítico a pacientes mayores de 75 años –en ausencia de posibilidades de reperfusión mecánica [angioplastia transluminal coronaria (ATC) dentro de la ventana de tiempo útil]– aunque sabemos que el riesgo de hemorragia cerebral con el uso de trombolíticos se incremente por arriba de esa edad (0,5-0,9%).

   Las características electrocardiográficas de presentación –momento de la toma de decisión de aplicar o no una estrategia de reperfusión– son de fundamental importancia ya que el ECG es la única herramienta, junto a los síntomas, con que cuenta el clínico en la sala de emergencia o la UCC para decidir una estrategia que no puede esperar las 6 horas o más que demoran los biomarcadores de necrosis miocárdiaca en positivizarse.

   Es por eso que las guías americanas (ACC y AHA), europea y argentina (5, 6) plantean, en razón de ser el beneficio ligado a la reperfusión muy tiempo- dependiente, la necesidad de completar la anamnesis, un examen físico dirigido y obtener un ECG diagnóstico en el término de 10-15 minutos luego de la llegada del paciente a la institución. Los megaestudios han demostrado que los pacientes que se benefician son aquéllos que presentan supradesnivel persistente del segmento ST o bloqueo completo de rama izquierda presumiblemente nuevo (en ausencia de ECG previo se lo calificaría como de reciente instalación). Aquellos pacientes con BCRI o supradesnivel de ST en la pared anterior son los que más reducen su mortalidad con la administración de trombolíticos (alrededor de 40%) mientras que los que exhiben ST supradesnivelado en la pared inferior sólo lo hacen en 7-10%.1,2,9 Los pacientes sin supradesnivel de ST de al menos 1 mm en 2 derivaciones contiguas periféricas o de 2 mm en V1-V2 no deben ser tratados con fibrinolíticos, así como aquéllos que con idéntico cuadro –sospecha de infarto de miocardio– presentan infradesnivel del segmento ST o inversión de onda T. Estas dos últimas alteraciones se asocian a arterias coronarias subocluidas y son la rutina en la angina inestable e infarto sin elevación de ST. El uso de fibrinolíticos pierde su razón frente a arterias permeables y conserva sus efectos indeseables (hemorragias).

   La hipertensión arterial no controlada con medicación luego de la admisión a la sala de emergencias o UCC es una contraindicación relativa por asociarse a incremento de la tasa de ACV hemorrágico. El antecedente de úlcera gastrointestinal antigua y no sangrante en el pasado próximo es sólo una contraindicación relativa para el uso de reperfusión farmacológica, pero se preferirá la ATC frente al sangrado gastroduodenal próximo pasado o presente. El embarazo es una contraindicación absoluta.

3. ¿Cuál es la ventana de tiempo desde el inicio de los síntomas para la terapia fibrinolítica?

   Los primeros estudios no establecieron un criterio uniforme sobre la eficacia de la terapia trombolítica en pacientes tratados luego de las 6 horas desde el inicio de síntomas. Los resultados de dos ensayos 7,8 (uno de ellos nuestro estudio sudamericano EMERAS, con 4.300 pacientes),7 que estudiaron la hipótesis del beneficio en pacientes ingresados luego de las 6 horas desde el inicio de los síntomas de "sospecha de infarto" y un meta-análisis de los 9 estudios de fibrinolíticos versus control o placebo que incluyeron más de 1.000 pacientes cada uno,9 establecieron que sin dudas el beneficio no se extingue bruscamente luego de las 6 horas sino que disminuye exponencialmente hasta hacerse no significativo luego de las 12 horas

   Por cada hora de demora en el inicio del tratamiento se pierden 1,7 vidas por cada 1.000 pacientes tratados, que hubieran podido ser salvadas de no mediar dudas iniciales o lentitud administrativa antes del tratamiento.

   Luego de las 12 y hasta las 24 horas desde el inicio de síntomas, existe todavía un grupo de pacientes que merecen recibir tratamiento de reperfusión. Está constituido por aquellos pacientes con infartos que se completan lentamente, con persistencia del dolor y supradesnivel de ST y sin instalación de ondas Q relevantes. Es materia de juicio clínico escoger a estos candidatos a reperfusión con una actitud de terapia a medida electiva para cada uno de los pacientes.

   Si la terapia de reperfusión se administra durante la primera hora luego del inicio de los síntomas, que ha sido llamada "la hora dorada", la reducción de la mortalidad llega a 65% (absoluta de 40 vidas salvadas por 1.000 pacientes tratados) y hasta las 12 horas, siempre en pacientes con supradesnivel de ST o BCRI, se mantiene por arriba del 18% –21 por mil absoluta– y es altamente significativa.

4. ¿Hay algún agente fibrinolítico de preferencia?

   La estreptoquinasa (SK) , agente fibrinolítico utilizado en los estudios en que se respalda la evidencia de beneficio de la terapia de reperfusión sigue siendo un clásico dentro de los trombolíticos, pese a contarse hoy con agentes parcialmente fibrinoespecíficos, más potentes, como el activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) y los nuevos mutantes sintéticos del rtPA reteplase y TNK-tPA o tenecteplase, que se administran en bolo i.v., y que tienen efecto algo superior a la SK.10-12 La SK se administra en infusión i.v. a dosis de 1.500.000 UI en 30-60 minutos. Los agentes fibrinoespecíficos, pero no la SK, deben acompañarse de heparina sódica i.v. o heparina de bajo peso molecular s.c. por 48 horas. La incidencia de ACV hemorrágico se ha incrementado con el uso de estos agentes más potentes, de 0,5 a 1,0%.

   Se prefieren el rtPA o el tenecteplase en pacientes jóvenes, menores de 75 años, con menor riesgo hemorrágico y alto riesgo clínico (de mortalidad), infartos extensos, anteriores, y presentación precoz dentro de las 6 horas de evolución de los síntomas.

   Para los demás pacientes, la SK sigue siendo el agente de preferencia, especialmente en países con restricciones en la financiación de la salud.

Recientemente, la combinación de agentes fibrinoespecíficos como el reteplase 11 a 50% de la dosis, combinado con abciximab (un potente antiagregante plaquetario) o tenecteplase 13 a dosis plena combinado con heparina de bajo peso molecular (enoxaparina) han mostrado ventajas sobre el uso de esos trombolíticos y heparina sódica.

Algunas evidencias indican que el uso de bajas dosis de trombolíticos combinado con angioplastia inmediata en caso de recanalización incompleta del vaso (comprobada en el laboratorio de hemodinamia), puede mejorar los resultados.14

La elección del agente trombolítico es mucho menos relevante, en un contexto de salud pública, que tratar con cualquiera de los agentes disponibles, a la mayor cantidad de pacientes sin contraindicaciones con sospecha de infarto agudo de miocardio, BCRI o sobredesnivel persistente del ST, lo más precozmente posible dentro de la ventana de tiempo útil (12 h) desde el inicio de los síntomas.

En resumen, el acto de reperfundir cuanto antes es mucho más trascendente que demorarnos en la elección de qué agente administrar.

La premisa actual, del Siglo XXI, es pues, reperfundir a la mayor cantidad de pacientes y hacerlo lo más precozmente posible.

Reperfusión mecánica

La angioplastia transluminal coronaria (ATC) constituye, en centros especializados capaces de practicarla dentro de los 90 minutos desde la admisión del paciente (tiempo que insumen los agentes fibrinolíticos en recanalizar el vaso culpable) una elección muchas veces superadora de la reperfusión farmacológica.

Al ser, a diferencia de los trombolíticos, dependiente del operador, sólo debe ser practicada por equipos intervencionistas bien entrenados, con programas de resultados conocidos (mortalidad global menor a 10%, necesidad de cirugía coronaria de emergencia menor al 3%, etc.), que tengan un volumen de procedimientos superior a 70 casos/año, y que cuenten con un programa que responda sin demoras 24 horas por día, 7 días a la semana.

Para cualquier estrategia de reperfusión debe regir el concepto de inmediatez de su administración. Carece de sentido retardar la reperfusión en centros periféricos que deben trasladar al paciente durante más de 60 minutos a centros de alta complejidad para practicar una ATC, si pueden administrarse localmente fibrinolíticos (que puede realizarse en instituciones que puedan vigilar un goteo intravenoso, cuenten con un electrocardiógrafo, un desfibrilador, y una enfermera dedicada). Como referencia, en EUA, sólo 18% de los hospitales cuentan con programas continuos y eficaces de hemodinamia intervencionista on line para el tratamiento del período hiperagudo del IAM.

La alta incidencia actual de colocación de stents coronarios ha mejorado los resultados de la ATC primaria, pero esta combinación se enfrenta con restricción creciente de los costos escalantes que el procedimiento implica.

La terapia a medida de cada paciente, estratificando el riesgo de muerte y justipreciando su riesgo hemorrágico ha llevado a programas de selección de distintas estrategias de reperfusión a medida con excelentes resultados.

La figura 2 muestra la alta tasa de reperfusión alcanzada en pacientes con menos de 12 horas de evolución de los síntomas y los resultados obtenidos en 7 años de trabajo en una institución de nuestro medio,15 que son comparables con los conocidos de centros internacionales de primera línea.

Fig. 2a

Fig. 2b

Figura 2: a) Proporción de pacientes con tratamiento de reperfusión y b) resultados (mortalidad) en una población de 500 pacientes consecutivos admitidos con diagnóstico de IAM en la UCC de un centro de la ciudad de Rosario.

Terapia adyuvante a la reperfusión farmacológica

Diversos fármacos han probado su eficacia en la era pre- y post-trombolítica del tratamiento del IAM.

1. Aspirina

   Desde 1989 se sabe que la aspirina administrada precozmente en dosis de 160 mg vía oral (primera dosis masticada o disuelta) frente a la sospecha de infarto de miocardio reduce la mortalidad a 5 semanas en 21%;2 este efecto es sinérgico con la administración de fibrinolíticos reduciéndose la mortalidad en el grupo que recibe ambas drogas en 44% respecto a placebo. También la aspirina reduce la incidencia de reinfarto en 55% y la de ACV isquémico en un 41% a 5 semanas.2

   Es, por lo tanto, prioritaria su administración inmediata en el momento de presentación de estos pacientes y debe continuarse por un período indefinido durante la prevención secundaria post infarto.16

2. Betabloqueantes

   Los agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos administrados por vía i.v. en el período agudo del IAM reducen la mortalidad en 13% y el reinfarto en 15%.17

   Este efecto benéfico es más notable en los infartos extensos, de localización anterior. La administración a largo plazo –años– reduce la mortalidad en alrededor de 20% y forma parte de la prevención secundaria.

3. Inhibidores de la ECA

   La administración rutinaria de inhibidores de la ECA produce un modesto efecto de reducción de mortalidad –7%– en el período hiperagudo del IAM.18,19 Sin embargo, la administración selectiva del dichos agentes (captopril, enalapril o ramipril) se acompaña de un claro efecto reductor de la mortalidad de 20-30% en pacientes con infartos extensos, con disfunción ventricular izquierda y/o insuficiencia cardíaca post-infarto.20-22 Su administración crónica reduce el remodelamiento ventricular, la insuficiencia cardíaca, la incidencia de nuevos eventos cardiovasculares, y prolonga la vida.23, 24

4. Heparina sódica i.v. y heparina de bajo peso molecular s.c.

   La lisis de trombos coronarios desnuda superficies pro-trombóticas y libera trombina ligada al trombo. Los antitrombínicos indirectos como ambas heparinas son mandatorios a la hora de utilizar trombolíticos fibrinoespecíficos (rtPA, reteplase, tenecteplase) por su corta acción lítica. No hay evidencia sólida que afirme lo mismo al utilizar SK, de efecto lítico prolongado por 24-48 h.

Protección del miocardio isquémico

El salvataje miocárdico reduce el tamaño final del miocardio infartado y recupera para la función ventricular izquierda parte variable de miocardio afectado por el IAM. Sin embargo, la condición del miocardio recuperado es variable, coexistiendo zonas que finalmente tendrán buena contractilidad con otras viables pero con función contráctil afectada en grados varibles. Los beta-bloqueantes administrados precozmente por vía i.v. y los nitritos i.v. reducen las cargas del ventrículo como cámara y posiblemente protejan el músculo por reducir su consumo de O2.

Otras drogas como el cariporide y el zoniporide, inhibidores de la bomba sodio-protónica de la membrana celular, probablemente protejan directamente a la célula miocárdica sin afectar las cargas aplicadas a la cámara ventricular.

Las mayores expectativas están puestas en la modulación del metabolismo del miocardio isquémico por medio de soluciones de alta dosis de glucosa-insulina- potasio (GIK), estrategia capaz de estimular la glucólisis anaeróbica, conservando energía (ATP) para la supervivencia del miocardio isquémico hasta la reperfusión. Además, las altas concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina inhiben la lipólisis que produce altos niveles tóxicos de ácidos grasos libres en plasma, responsables por daño de las estructuras celulares miocárdicas e inducción de arritmias severas (taquicardia y fibrilación ventricular).

Estudios conducidos en la era pre-trombolítica de tratamiento del IAM sugieriron que el uso de soluciones de GIK por vía i.v. reducían la mortalidad en 20-30%, con escasísimos costos y efectos indeseables.

Nuestro grupo de Estudios Cardiológicos Latino América (ECLA) diseñó y condujo el Estudio Piloto GIK en IAM, testeando alta y baja dosis de glucosa, insulina y potasio vs. control en 403 pacientes en fase aguda del IAM, en 6 países latinoamericanos. Sus resultadossugieren que, en pacientes que recibieron dosis alta de GIK y alguna estrategia de reperfusión (trombolíticos o ATC primaria), existe una reducción de mortalidad cercana al 50%, que se mantiene hasta 1 año de seguimiento.25 Por supuesto, la exagerada dimensión del beneficio es seguramente un vicio de la pequeña muestra del estudio piloto, diseñado para conocer la factibilidad y seguridad de la administración de estas soluciones por 24 h.

Sin embargo, los resultados del Estudio GIK Piloto alentaron el diseño y conducción de un estudio de moderadas dimensiones (GIK II International Trial), con 4.000 pacientes con IAM tratados con alguna estrategia de reperfusión y solución glucosa-insulina-potasio o control. Sus resultados se esperan para 2003.

Otro estudio de igual diseño y dosis de glucosa-insulina-potasio en el IAM pero que proyecta incluir 30.000 pacientes en China e India está en curso.

Existen grandes expectativas por los resultados de ambos estudios, que de ser positivos, incorporarán en la terapéutica rutinaria del IAM una intervención moduladora del metabolismo del miocardio isquémico sin incremento de los costos ya altos del manejo de esta entidad.

En estas líneas he pretendido aportar las evidencias sólidas que surgen de los megaestudios en el campo de la cardiología. Ninguna otra rama de la medicina, incluyendo a la oncología y al síndrome de inmunodepresión adquirido (SIDA) han progresado tan rápidamente posibilitando manejos terapéuticos y estrategias basadas en la medicina basada en la evidencia. Las guías norteamericanas y europea de manejo del IAM se basan en los resultados de los grandes estudios, y mucho menos en meta-análisis de pequeños o medianos ensayos clínicos y, en su ausencia, en la opinión de paneles de expertos.

La medicina basada en la evidencia ("En Dios yo creo; para todo lo demás muéstrenme la evidencia")° es hoy rectora de manejos terapéuticos y estrategias en el campo de la cardiopatía isquémica .

En un estudio realizado en EUA sobre los resultados (mortalidad del IAM en su fase aguda intrahospitalaria) en 3 categrías de hospitales, la menor tasa de mortalidad fue exhibida por los hospitales de nivel intermedio, no universitarios ni primarios. Esos centros fueron los que más adhirieron a las guías de tratamiento europea y de la ACC/AHA. La diferencia en mortalidad y en el porcentaje de actitudes y estrategias según guías entre los centros intermedios y los otros grupos de centros fueron estadísticamente significativos.

El valor de p (probabilidad de que el resultado de un estudio se deba al azar x 100 veces en que éste se repita) tiene realmente peso cuando se aparta del límite generalmente fijado en 0,05. Valores de 0,04-0,045 son marginales y tienen poco peso estadístico. Mucho más completa es la información sobre el resultado de un estudio si los valores de p se acompañan de los de los intervalos de confianza de 95 %. Estos límites son los que aseguran que si el experimento se repite innumerables veces en una población representada por la muestra del presente ensayo, en el 95 % de los casos los resultados estarán comprendidos dentro de esos límites.Ej.: la reducción del evento en un estudio es 50%, significativa a nivel de 0,001 (1 posibilidad entre 1.000 de que el resultado sea debido al efecto del azar). Los intervalos de confianza informan de la "solidez" de esos resultados [intervalos de confianza de 95%: 0,20-0,85 significan que la reducción de mortalidad será de al menos 15% (100% - 85) y podrá ser hasta de 80% (100% - 20)]. Si se repite infinitamente el estudio en una muestra de pacientes representados por criterios de inclusión y exclusión similares, el resultado estará siempre entre estos límites. Los límites se achican –ej.: reducción de mortalidad 50%, límites de confianza de 95%, 0,40-0,60– a medida que aumenta el tamaño de la muestra. Ésta es la solidez o peso del resultado de un trial, y el fundamento de diseñar estudios clínicos simples de varias decenas de miles de pacientes, con preguntas relevantes que puedan ser respondidas confiablemente. Ése fue el caso de los megaestudios de efectos de diferentes tratamientos y estrategias en el manejo del IAM impulsados por la escuela de la Universidad de Oxford. A partir de esta era ingresamos en el tiempo de la cardiología basada en la evidencia.

En un análisis final, los resultados de los estudios clínicos deberán considerarse sólo como sólidos orientadores de conductas clínicas, ya que las características de los pacientes en la vidareal no siempre se ajustan exactamente a la de los incluidos en los estudios clínicos. Del balance juicioso de estos elementos surgirá la actitud ética del clínico con respecto al ser humano que tiene frente a sí.

(Recibido: marzo 2002. Aceptado: septiembre 2002).

Referencias

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MANEJO DEL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO: DE LA CONTEMPLACIÓN IMPOTENTE A LA PROTECCIÓN Y RECUPERACIÓN DEL MIOCARDIO ISQUÉMICO. UN CAMINO RECORRIDO.

Silvana Alfano

Jefa de Sector, Servicio de Clínica Médica, Hospital de Emergencias Dr. Clemente Álvarez, Rosario*

Resumen

El asma es una enfermedad caracterizada por obstrucción reversible, inflamación e hiperreactividad de la vía aérea. La prevalencia y mortalidad de la misma se incrementa año tras año. La mejor estrategia para el manejo de las exacerbaciones agudas es su reconocimiento temprano y la inmediata intervención terapeútica. Inicialmente debe establecerse el grado de severidad de la crisis, a través del examen clínico y la medición del pico de flujo espiratorio, que permite valorar objetivamente la severidad y monitorizar la respuesta al tratamiento. El objetivo del mismo es resolver la obstrucción a través de la administración de agonistas beta-2 inhalatorios y corticoides sistémicos. La indicación de corticoides inhalatorios al alta previene las recaídas tempranas. Los pacientes que no responden favorablemente luego de dos horas de tratamiento deben internarse. La educación de los pacientes sobre el reconocimiento temprano de la crisis y el automanejo inicial resultan indispensables.
Palabras clave: asma, exacerbación aguda, broncodilatadores, corticoides.

MANAGEMENT OF ACUTE EXACERBATIONS OF ASTHMA IN ADULT PATIENTS

Summary

Asthma is a disease characterized by reversible obstruction, inflammation and hypereactivity of the bronchial airway. Its prevalence and mortality are increasing. The best strategy for the management of its acute exacerbations is early identification and immediate therapeutic intervention. Initially, the severity of the crisis must be established by means of physical examination and the measurement of peak espiratory flow, which allows an objective evaluation of the magnitude of the problem and is useful for monitoring the response to treatment. Beta-2 agonists via inhalation and systemic corticosteroids are the mainstay of therapy. The indication of inhaled steroids upon discharge prevents early relapse. Patients not responding satisfactorily after 2 hours of treatment should be admitted to the hospital. The education of patients regarding early recognition of a crisis and its self-management is recommended.

Key words: asthma, acute exacerbation, bronchodilators, corticosteroids.

DEFINICIÓN, CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y PREVALENCIA DEL ASMA

El Programa de Educación sobre Asma del Panel de Expertos del Instituto Nacional de la Salud define al asma como una enfermedad pulmonar con las siguientes características:1

El concepto de inflamación de la vía aérea fue extendido en el reporte del Grupo de Trabajo de la Organización Mundial de la Salud, que define al asma como "Trastorno inflamatorio de las vías aéreas en el que participan numerosas células, en particular mastocitos, eosinófilos y linfocitos T. En individuos susceptibles esta inflamación causa episodios repetidos de sibilancias, falta de aire y tos, particularmente durante la noche y/o la madrugada. Estos síntomas están usualmente asociados con una limitación variable al flujo de aire que es, al menos en parte, reversible espontáneamente o con tratamiento. La inflamación también causa un incremento en la respuesta de la vía aérea frente a diferentes estímulos."

Tendencias en la prevalencia del asma: datos del Center for Disease Control han mostrado un aumento en la prevalencia del asma en los Estados Unidos. La mortalidad y el índice de hospitalización continúan incrementándose, particularmente en las poblaciones de menores recursos.

Se han sugerido varias explicaciones para estas tendencias. Un aumento en el reconocimiento de los síntomas y signos entre los médicos y los pacientes podrían haber conducido a un cambio en el reconocimiento y la precisión diagnósticos. Es probable que un cambio en los factores de riesgo que, se piensa, son responsables de la causa y el empeoramiento del asma, sea lo que condujo al incremento reciente de la prevalencia.

PATOGENIA DEL ASMA

Aunque el asma es un síndrome clínico bien reconocido, su patogenia no está aún del todo establecida. Hay, sin embargo, un consenso general sobre varios mecanismos patogénicos que podrían conducir al asma, definidos como "asma inducida por alergenos". Es importante reconocer que el asma es un síndrome de síntomas, signos y anormalidades del laboratorio que probablemente esté compuesto por muchas enfermedades, cada una con sus propias características. El denominador común y la anormalidad fisiológica principal es la obstrucción al flujo aéreo, la que más probablemente se deba a inflamación e infiltración celular.

Fisiopatología de la obstrucción al flujo aéreo. El estrechamiento de la luz de la vía aérea puede ser inducido por constricción del músculo liso bronquial, engrosamiento de la pared de la vía aérea y la presencia de secreciones en la luz de la misma. Cada uno de estos eventos ocurren durante un episodio agudo de asma (crisis asmática), resultando en una reducción severa del flujo aéreo.

La obstrucción al flujo aéreo ocurre a través de todo el árbol bronquial al inicio de la crisis, sin embargo, la recuperación se produce en un orden bastante bien definido. Las cambios regresan primero en las vías de gran calibre, más notablemente en la tráquea, bronquios fuente, bronquios lobares y segmentarios. Sólo más tarde, en un curso medido en semanas o meses, los cambios se resuelven en los bronquios más periféricos. Esto se refleja en las pruebas de función pulmonar. Al comienzo de la crisis, el flujo se ve disminuido en toda la capacidad vital (VEF1). Cuando la crisis entra en resolución el flujo se ve comprometido en las vías más periféricas, manifestándose como una reducción del VEF 25-75.

Patogenia de la obstrucción al flujo aéreo. Actualmente se encuentra bien reconocido que la inflamación de la vía aérea, la infiltración celular y la subsiguiente producción de citoquinas son la causa predominante de la obstrucción.

Inflamación e infiltración celular

La inflamación es un evento temprano en el asma. La infiltración celular se encuentra uniformemente presente en las biopsias obtenidas de pacientes con diagnóstico reciente.2 Hay tres componentes en la inflamación de la vía aérea:

• Los eosinófilos y los linfocitos T infiltran el espesor de la pared de la vía aérea, incluyendo el epitelio y los tejidos que rodean el músculo liso bronquial. A través de la producción de interleuquinas (IL) 4 y 5, estas células promueven la respuesta alérgica. Se ha demostrado que la familia de factores responsables de la señal de transcripción (citoquinas) se encuentran constitutivamente aumentada en el asma. Estas citoquinas estimulan la capacidad de respuesta inflamatoria de las células de la vía aérea. Terapéuticamente, los corticoides inhibirían estas vías inflamatorias, así como la expresión celular de citoquinas. Finalmente, también se han encontrado neutrófilos en las vías aéreas de pacientes con formas más severas de asma.3
• Las células que normalmente se encuentran presentes en la pared de la vía aérea se encuentran estimuladas, colaborando con el proceso pro-inflamatorio. Las más prominentes son los mastocitos, los cuales se encuentran sensibilizados con inmunoglobulina E contra antígenos específicos.4 Además el músculo liso bronquial se encuentra sometido a un proceso de hipertrofia e hiperplasia y el epitelio bronquial se halla engrosado y displásico.
• También existen alteraciones en los componentes no celulares de la pared. Esto incluye al colágeno tipo III y IV, que se encuentra por debajo de la membrana basal, otorgándole la apariencia de encontrarse engrosada, y al tejido conectivo laxo que ocupa el espacio entre el epitelio y el músculo liso. Esta categoría general de modificaciones ha sido denominada "remodelado de la vía aérea" .

Secuencia patogénica en el asma inducida por alergenos

Cuando los linfocitos T que infiltran la pared de los bronquios son estimulados por un antígeno, liberan un panel de citoquinas: IL-3, IL-4, IL-5, etc. Esta combinación de citoquinas induce la diferenciación de plasmocitos, los que producen IgE específica para dicho antígeno. Estas moléculas de IgE se unen a los mastocitos y los eosinófilos a través de un receptor específico. Cuando los mastocitos son re-expuestos al antígeno, liberan una serie de mediadores que promueven la formación de más mastocitos, la diferenciación de linfocitos T y la diferenciación y quimiotaxis de eosinófilos, perpetuando la respuesta. Además los mastocitos y los eosinófilos producen otras sustancias como histamina, leucotrienos, kalikreína, etc., que tienen la capacidad de provocar una serie de efectos, incluyendo broncoconstricción y secreción glandular, que contribuyen a la hiperreactividad bronquial y la perpetuación del mecanismo patogénico.

MANEJO DE LAS EXACERBACIONES AGUDAS DE ASMA

La mejor estrategia para el manejo de las exacerbaciones agudas del asma es su reconocimiento temprano y la siguiente intervención, antes de que la crisis se torne severa y potencialmente fatal. Investigaciones detalladas sobre las circunstancias que rodean al asma fatal han revelado fallas tanto en los pacientes como en los médicos para reconocer la severidad de la enfermedad y para intensificar el tratamiento en forma apropiada.5

Una vez que una exacerbación de asma ha sido reconocida, la pronta respuesta del paciente, la valoración de la severidad de la crisis y el tratamiento de la misma son escalones cruciales para alcanzar un resultado favorable.

RESPUESTA DEL PACIENTE: los pacientes asmáticos deben estar entrenados sobre los pasos a seguir luego del reconocimiento del comienzo de una crisis. Estos pasos incluyen la remoción de los probables estímulos (si se conocen), auto-medicación según pautas médicas previamente prescriptas y auto-valoración de la respuesta al tratamiento. Los pacientes deben ser instruidos para el uso de beta-2 agonistas, y, para los ataques severos, de iniciar un curso corto de corticoides orales. El momento de administración de los corticoides durante una crisis asmática es probablemente la estrategia individual más importante para reducir las visitas a las guardias de emergencias y la hospitalización por exacerbaciones agudas de asma.

Un plan de acción individualizado, por escrito, debería ser utilizado por el paciente durante la crisis, dándole una guía de manejo inmediato, hasta la evaluación médica.

VALORACIÓN DE LA SEVERIDAD DE LA CRISIS: un número de antecedentes, hallazgos físicos y tests objetivos pueden ayudar al médico a establecer el grado de severidad de la crisis, una vez que el paciente consulta (ver tabla I).

Historia: la característica con mayor valor predictivo en la historia de un paciente de que la crisis puede poner en peligro su vida es cualquier antecedente de intubación previa y ventilación mecánica por asma. En comparación, la progresión de los síntomas a pesar de una terapéutica con altas dosis de agonistas beta-2 y corticoides inhalatorios o por vía oral, probablemente indica un riesgo mayor de una respuesta lenta al tratamiento instaurado en la sala de guardia; sin embargo, esto no altera las recomendaciones para el tratamiento inicial.

Hallazgos clínicos: la presencia de ciertos hallazgos en el examen físico puede ayudar a identificar pacientes que padecen una crisis severa de asma. La taquipnea (mayor de 30/min) y/o la taquicardia (mayor de 120/min) son comunes en las crisis severas. El pulso paradojal (caída en la presión sistólica mayor a 12 mmHg durante la inspiración), el uso de los músculos accesorios (ej.: esternocleidomastoideo), la sudoración, la palabra entrecortada y la incapacidad para permanecer de pie, debido a la falta de aire, son todos indicadores de obstrucción severa al flujo de aire. Desafortunadamente, estos hallazgos no son indicadores sensibles de ataque severo; más del 50% de los pacientes con obstrucción severa al flujo de aire no manifestarán ninguno de estos síntomas.

El examen del tórax típicamente revela hiperinsuflación, disminución de la excursión y sibilancias difusas espiratorias, pero la intensidad o el tono de las mismas no discrimina entre grados de severidad. Es más, la ausencia de sibilancias (tórax silente), implica mayor gravedad de obstrucción. Debe examinarse la vía aérea superior en busca de causas de obstrucción de la misma como epiglotitis, angioedema, o disfunción de las cuerdas vocales.

Medición del Pico de Flujo Espiratorio (PFE): la medición del flujo de aire espiratorio con un espirómetro es altamente confiable y reproducible. Si no se dispone de uno, la utilización de un dispositivo para PFE es un buen método para valorar la severidad de la crisis asmática. La medición del PFE toma menos de un minuto, es segura y barata, y, cuando se repite en el tiempo, puede ser utilizada para monitorizar la respuesta del paciente al tratamiento. También es predictor de la posibilidad de la existencia de hipercapnia (ver más abajo). Los valores considerados normales varían para la edad y la talla (detallados en tablas que acompañan a los dispositivos), pero un PFE menor a 120 l/min indica una obstrucción severa para los adultos en general, con excepción de aquellos inusualmente pequeños.

Determinación de gases en sangre arterial: la valoración más directa del impacto de la obstrucción al flujo aéreo sobre la ventilación es la medición de los gases en sangre arterial. Aunque la hipoxemia significativa (PO2 arterial < 60 mmHg) es infrecuente en el asma, continúa siendo responsable de complicaciones severas y de muerte. La disponibilidad de oxímetros de pulso permite un monitoreo no invasivo de la PO2 en los pacientes con crisis severas. Sin embargo, una determinación de la PCO2 es importante en pacientes con estas crisis. El impulso respiratorio está casi invariablemente aumentado en el asma aguda, resultando en hiperventilación con el correspondiente descenso de la PCO2. Por lo tanto, una PCO2 normal o elevada indican que el estrechamiento de la vía aérea es tan severo que el sistema respiratorio no puede responder adecuadamente a los estímulos del centro respiratorio. La falla respiratoria puede entonces desencadenarse rápidamente con cualquier broncoconstricción adicional o por fatiga de los músculos respiratorios.

En contraste con la hipoxemia, el pico flujo espiratorio (PFE) provee una herramienta de cribaje para la presencia de hipercapnia y obvia la necesidad de medición rutinaria de los gases arteriales en pacientes agudamente enfermos. La hipercapnia, en ausencia de fármacos depresores, ocurre sólo cuando el PFE cae debajo del 25% del normal. Por lo tanto, la medición de los gases arteriales en el asma aguda está indicada sólo en aquellos pacientes con disnea persistente (a pesar de la terapia broncodilatadora inicial), cuyo PFE permanece por debajo del 25% del normal.6,7 También será necesaria en el paciente que se encuentre muy comprometido como para realizar la prueba del PFE (jadeo, imposibilidad para el habla, alteración de la conciencia).

La repetición de la evaluación después del tratamiento inicial es tan o más importante que la valoración de la severidad al ingreso. La respuesta a las dos primeras horas de tratamiento parece ser el predictor más fuerte del resultado.

Radiografía de tórax: generalmente brinda poca información en el asma aguda. La anormalidad más común es la hiperinsuflación. Otros hallazgos anormales (neumotórax, neumomediastino, neumonía o atelectasia) son infrecuentes, ocurriendo sólo en alrededor del 2% de las radiografías obtenidas entre los pacientes que consultan en guardias de emergencias por exacerbaciones del asma.8

Del mismo modo las radiografías en los pacientes internados por su asma podrían limitarse a aquellos pacientes en quienes se sospecha alguna complicación, por ejemplo, temperatura > 38,3ºC, dolor torácico, leucocitosis o hipoxemia. También son de utilidad en pacientes de alto riesgo de comorbilidad (abuso de drogas endovenosas, inmunosupresión, enfermedad granulomatosa, cáncer, convulsiones recientes, cirugía torácica o falla cardíaca congestiva).

TRATAMIENTO: el objetivo principal de la terapia en las exacerbaciones agudas del asma es la rápida resolución de la obstrucción al flujo aéreo, y la corrección, de ser necesario, de la hipercapnia o la hipoxemia. La obstrucción al flujo aéreo es aliviada más rápidamente con la administración repetida de agonistas beta-2 inhalatorios y la institución de corticoides sistémicos. Hasta que la crisis haya sido controlada, el paciente requiere una evaluación continua, incluyendo mediciones seriadas del PFE para valorar la respuesta al tratamiento.

El objetivo final es la mejoría del PFE a un valor mayor a 70% del mejor personal (conocido previamente) o del esperado, acompañada de resolución de los síntomas.

Oxígeno: el asma severa es fácilmente reconocida y generalmente ocurre en pacientes que conocen su condición. Como resultado, el tratamiento es frecuentemente iniciado antes de que la evaluación inicial se haya completado. Aunque la hipoxemia severa es infrecuente en el asma, el suplemento con oxígeno a bajo flujo no acarrea ningún riesgo y es comúnmente administrado a la mayoría de los pacientes lo suficientemente enfermos para requerir tratamiento urgente. Esto es particularmente importante en los pacientes de edad con mayor probabilidad de condiciones comórbidas (coronariopatía, etc.).

Agonistas beta-2 : el pilar del tratamiento broncodilatador es la administración de broncodilatadores beta-2 selectivos. El régimen o el manejo inicial en la sala de guardia es la administración de salbutamol (o equivalente) en dosis de 2,5 mg (10 gotas) en nebulizaciones cada 20 minutos por tres dosis.9 Para pacientes críticamente enfermos, algunos autores prefieren la nebulización continua, administrando 10 mg (40 gotas), durante una hora. La administración de broncodilatadores a través de inhaladores de dosis fijas, utilizando el mismo agonista pero en menores dosis, ha demostrado mejoría en la función pulmonar comparable a aquélla alcanzada con las nebulizaciones. La dosis equivalente no ha sido aún del todo establecida, pero 4-6 inhalaciones correctas corresponderían a una nebulización. La ventaja de los inhaladores es su disponibilidad en la casa del paciente o el consultorio del médico. Del mismo modo, cuando un paciente se recupera en el hospital de una crisis severa se puede realizar la transición del tratamiento broncodilatador de nebulizaciones a inhaladores, aprovechando la oportunidad para educar al paciente sobre la técnica correcta de utilización.

Trastornos electrolíticos: una caída modesta en la concentración plasmática de potasio (0,7 mEq/l) causada por la terapia brocodilatadora intensiva puede inducir una prolongación del Q-T en el ECG. Sin embargo, esta translocación de potasio al interior celular generalmente carece de importancia, excepto en aquellos pacientes con hipopotasemias previas de otro origen o que están tomando digital. También ocurren caídas leves de las concentraciones séricas de fosfato y magnesio por mecanismos similares.

Bromuro de ipratropio: las más recientes guías para el manejo del asma han fomentado el uso de salbutamol en combinación con el agente parasimpaticolítico bromuro de ipratropio para pacientes que no responden rápidamente al tratamiento beta-agonista inicial.9 Algunos investigadores han reportado que la combinación promueve una mayor broncodilatación que los beta-2 solos, particularmente entre aquellos pacientes con obstrucción al flujo más severa.10-12

Actualmente, se reserva el uso del ipratropio para pacientes con obstrucción severa al flujo que no mejoran a pesar de la administración repetida de beta inhalatorios. Otras circunstancias especial en que el uso de parasimpaticolíticos es particularmente beneficioso incluye el tratamiento de pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoamino-oxidasa, en quienes puede verse incrementada la toxicidad por simpaticomiméticos debido a la disminución en su metabolismo; pacientes con enfermedad obstructiva crónica con componente asmático, y pacientes en quienes el asma ha sido gatillada por el uso de terapia beta-bloqueante.13

Otros broncodilatadores: la teofilina endovenosa en combinación con beta- agonistas no potencia la broncodilatación que se logra con los beta-agonistas solos. Múltiples ensayos clínicos han demostrado sólo aumento de la toxicidad, sin beneficio adicional, con el uso combinado de ambas clases de broncodilatadores.14

El sulfato de magnesio endovenoso (aproximadamente 2 gramos infundidos en 20 minutos) tiene actividad broncodilatadora en el asma agudo, posiblemente debido a la inhibición de la entrada de calcio a los miocitos del músculo liso bronquial; sin embargo, su uso es controvertido por los resultados dispares y actualmente no está recomendado por las guías para manejo del asma.

Corticoides: los pacientes con sibilancias continuas y disnea a pesar del tratamiento broncodilatador intensivo tienen una obstrucción persistente al flujo aéreo secundaria a inflamación de la vía aérea y a la presencia de tapones mucosos. La velocidad de la mejoría típicamente disminuye luego de la primera hora de tratamiento, debido a que el edema de la vía aérea, la infiltración celular y la hipersecreción mucosa resuelven mucho más lentamente que la constricción muscular.15 En los pacientes con obstrucción significativa de la vía aérea a pesar de la terapia broncodilatadora intensiva, los corticoides sistémicos aceleran la velocidad de recuperación.16

Las guías actuales alientan la institución de corticoides sistémicos tan pronto como se identifique la falta de respuesta a broncodilatadores.9 Se considera falta de respuesta:

En general, el comienzo de acción de los corticoides no se pone en evidencia hasta seis horas después de la administración. Por lo tanto, el efecto beneficioso probablemente no se observará durante las horas que el paciente pase en la sala de emergencias. La administración temprana ayuda a minimizar la demora en la mejoría lograda con los corticoides.

La dosis óptima de corticoides en las exacerbaciones del asma aún permanece desconocida. Una dosis inicial masiva (500 mg de hidrocortisona EV) no es más efectiva que una dosis de 125 mg;17 es posible que dosis aún menores, de 60-80 mg, sean suficientes.

En ausencia de vómitos, la vía oral sustituye a la intravenosa. La prednisona es rápidamente absorbida con una biodisponibilidad virtualmente total, y su eficacia es comparable a la de la hidrocortisona endovenosa. Por lo tanto, 30-60 mg de prednisona por vía oral proveen beneficio máximo.

Duración de la terapia: una vez que se inician los corticoides orales, deben continuarse por al menos 5-7 días, y el paciente debe ser controlado antes de disminuir la dosis o de suspender el tratamiento. Existe poca información acerca de la velocidad con la que debe realizarse el descenso progresivo de la dosis. Era común la costumbre de disminuir la terapia lentamente, de a 5 mg. Sin embargo, existe un riego mínimo en suspender los corticoides abruptamente luego de cursos cortos (menos de 10 días) de terapia oral en pacientes cuyos síntomas, examen físico y pico flujo se han normalizado.18

La recomendación actual es indicar corticoides inhalatorios y sistémicos al alta, ya que el uso simultáneo de los mismos previene las recaídas tempranas al suspender los corticoides orales, no siendo necesaria la reducción gradual de la dosis de los mismos.

Antibióticos: las infecciones virales, pero no las bacterianas, son desencadenantes comunes de la crisis. Por esto, no es sorprendente que la amoxicilina no afecte el curso de los ataques agudos de asma.19 Los antibióticos se reservan para pacientes con fiebre, leucocitosis (> 15.000/mm3) o infiltrados pulmonares en la radiografía.

REVALORACIÓN E INDICACIONES DE INTERNACIÓN

La severidad de la crisis debe ser continuamente evaluada en la sala de guardia, al menos en forma horaria luego de iniciada la terapia. La mayoría de las exacerbaciones agudas del asma responden bien a la terapia con broncodilatadores y corticoides. Una pronta resolución de los síntomas y una mejoría del PFE a más del 70% del esperado permite que el paciente sea dado de alta. Sin embargo, el broncoespasmo puede recurrir, aun en pacientes con respuestas buenas al tratamiento inicial. Esto es más probable que ocurra en las siguientes 72 horas. Por este motivo, se le deben dar instrucciones claras para tratar los síntomas recurrentes o una caída en el PFE. En los pacientes que no responden favorablemente al tratamiento, la decisión sobre la necesidad de hospitalización debe tomarse luego de 4 a 6 horas de tratamiento. Los pacientes con una respuesta incompleta o pobre al tratamiento en este momento deben internarse.

Las indicaciones de internación son:1

• PFE persistentemente por debajo del 40% del esperado o mejor personal
• Antecedentes de asma severa, en particular con internaciones previas
• Presencia de factores de riesgo de muerte por asma
• Ataque de asma prolongado antes de concurrir a la guardia
• Difícil acceso a la atención médica y dificultad en obtener el tratamiento
• Situación socioeconómica condicionante
• Falta de posibilidades de acceso al hospital en caso de exacerbación con mayor deterioro
• Neumotórax o neumomediastino
• Coexistencia de enfermedad coronaria

Para pacientes con respuesta mejor, pero parcial, la decisión sobre la internación se apoyará en otras consideraciones como historia de ataques previos, la situación en el hogar y la capacidad del paciente para valorar la severidad de sus crisis e iniciar el tratamiento.

La decisión de internar al paciente requiere determinar qué nivel de complejidad requerirá para su atención.

Las siguientes son indicaciones de ingreso a UTI:

Fatiga muscular

Alteración del sensorio, exitación psicomotriz

PFE menor a 150 l/min

PaCO2 normal o alta

Incremento de la disnea o caída del PFE marcados luego de una maniobra de espiración forzada.

La decisión de intubación y ventilación mecánica debe tomarse antes del agotamiento total del paciente. Los asmáticos tienen una respuesta bronquial exagerada, y la intubación puede ser dificultosa en algunos casos, sobre todo en presencia de hipoxia, hipercapnia y acidosis respiratoria. No existen indicadores precisos de cuándo intubar un paciente; la decisión depende de la capacidad del paciente para continuar ventilando hasta que la terapéutica comience a hacer efecto. La fatiga muscular y la alteración del sensorio son indicación de intubación aun sin conocerse los niveles de PaCO2. Asimismo, la hipercapnia per se no constituye una indicación de intubación.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

El manejo de las crisis asmáticas severas, potencialmente fatales, ha mejorado en los últimos años y la muerte actualmente es rara en pacientes capaces de concurrir a la sala de emergencias.

Los principios básicos del manejo son:

• Valoración cuidadosa de la severidad de la crisis
• Uso temprano de agonistas beta-2; considerar el uso de ipratropio en crisis severas
• Iniciar corticoides sistémicos en forma temprana cuando no haya respuesta inmediata al tratamiento broncodilatador
• Reevaluar en forma horaria la respuesta al tratamiento
• Internar los pacientes que no hayan respondido bien luego de 1-2 horas de tratamiento apropiado.
• Educar a los pacientes sobre el reconocimiento temprano y el auto-manejo inicial de las crisis

(Ver el algoritmo de manejo de las exacerbaciones agudas del asma, Fig. 1).

(Recibido: mayo 2002. Aceptado: noviembre 2002).

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Figura 1. Algoritmo para el manejo del asma agudo en el adulto.

Tabla I. Clasificación según la severidad de las exacerbaciones agudas del asma (la presencia de parámetros de severidad indica la clasificación).

Examen	Leve	Moderada	Severa
Disnea	Mientras camina Puede acostarse	Mientras habla Prefiere sentarse	En reposo Sentado
Lenguaje	Conversa	Frases	Palabra entrecortada
Conciencia	Normal	Generalmente agitado	Agitado/confundido
Frecuencia respiratoria	Aumentada	Aumentada	> 30 X'
Uso de músculos accesorios, tiraje	Infrecuente	Común	Frecuente respiración paradojal
Sibilancias	Moderadas, espiratorias	Importantes, espiratorias	Espiratorias e inspiratorias. Tórax silente
Frecuencia cardíaca	< 100 X'	100 a 120 X'	> 120 X'
Pulso paradojal	ausente, < 1 mmHg	Puede estar; 10-25 mmHg	Presente; 20-40 mmHg
PFE	> 80%	50 a 80%	< 50%
PaO2 (FiO2 21%)	Normal	> 60 mmHg	< 60 mmHg
PCO2	< 42 mmHg	< 42 mmHg	> 42 mmHg
Saturación O2	> 95%	91 a 95%	< 91%