ANOREXIA NERVIOSA Y MASA ÓSEA LUEGO DE LA RECUPERACIÓN PONDERAL

LUCIANA CARBALLO

Introducción

La anorexia nerviosa (AN) es un desorden de la alimentación que se caracteriza por una severa pérdida de peso debido a una distorsión de la imagen corporal.

Ocurre frecuentemente en adolescentes y mujeres jóvenes. La enfermedad tiene frecuentemente un curso crónico y su manejo es difícil debido a la resistencia que ofrecen generalmente las pacientes.

La pérdida de hueso en las pacientes con AN fue demostrada por primera vez en 1984 y confirmada más tarde por tomografía computada cuantitativa y absorciometría. Sólo 5-10% de los anoréxicos son hombres, pero en ellos, al igual que en las mujeres, también puede haber osteopenia e incluso fracturas osteoporóticas.

Este trabajo incluye una evaluación de las distintas alteraciones que posee la paciente con AN y de cómo la enfermedad compromete la salud ósea. Se hace finalmente una revisión de los distintos estudios sobre la densidad mineral ósea (DMO), una vez que la paciente se recupera de la enfermedad.1-4

Anorexia nerviosa: definición

Para el diagnóstico de AN se requiere, según el DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) IV:

1. Rechazo a mantener el peso corporal igual o por encima del valor mínimo normal considerando la edad y la talla (pérdida de peso de un 15% por debajo de lo normal mínimo esperado).
2. Miedo intenso a ganar peso o a convertirse en obeso, incluso estando por debajo del peso normal.
3. Alteraciones de la percepción del peso o la silueta corporales, exageración de su importancia en la autoevaluación o negación del peligro que comporta el bajo peso corporal.
4. En las mujeres pospuberales, presencia de amenorrea (ausencia de al menos tres ciclos menstruales consecutivos).

Subtipos:

• Restrictiva: el individuo no recurre regularmente a atracones o a purgas (por ejemplo: provocación de vómito o uso excesivo de laxantes, diuréticos o enemas).
• Compulsivo/purgativo: el individuo recurre regularmente a atracones o purgas.5,6

Epidemiología

La AN es una afección que se presenta en 0,5-1% de las mujeres jóvenes. La pérdida ósea que aparece es importante y responsable de las fracturas osteoporóticas que se desarrollan en las formas crónicas, tras varios años de amenorrea. Estas formas crónicas se presentan en más de la mitad de los casos.7,8

La enfermedad ocurre más frecuentemente en menores de 25 años, de clase social media-alta y de raza caucásica donde, además de una predisposición genética, hay aspectos sociales tales como una cultura que idealiza la delgadez, donde si no se es joven, delgada y bonita, no se es.

A pesar de esto, la anorexia nerviosa también puede ocurrir aun después de los 40 años y en niños.

La incidencia (casos nuevos por año) es de 8/100.000 habitantes. Sólo 5-15% se presenta en hombres.2

Existen determinados grupos de riesgo donde su prevalencia es de siete a diez veces mayor: bailarinas, modelos y deportistas de alta competitividad donde hay una exigencia por un determinado peso y forma corporal.

La mortalidad es de alrededor del 9%.5

Etiología

La AN, así como los demás trastornos de la alimentación, es una entidad multideterminada, es decir que requiere distintos factores

–individuales, familiares y socioculturales– para que se manifieste la enfermedad. Ningún factor etiológico potencial en forma aislada es suficiente para desarrollar la enfermedad.

Existen factores predisponentes, desencadenantes y perpetuantes (Tabla I)

Tabla 1. Factores etiológicos en la anorexia nerviosa.

• Factores predisponentes (presentes antes de la ocurrencia del trastorno alimentario pero que aumentan el riesgo de su desarrollo, sin hacerlo inevitable).

-Individuales:

• biológicos: genéticos y neuroquímicos psicológicos

-Culturales

• Factores desencadenantes:

-Estrés psíquico, situaciones generalmente de cambio como: separaciones, enfermedad o muerte de un ser allegado, mudanzas, etc.

-Disturbios de la imagen corporal: insatisfacción, anhelo irreal de delgadez.

-Dieta en sí misma.

-Conflictos interpersonales.

• Factores perpetuadores:

-Desviaciones fisiológicas: la desnutrición en sí misma.

-Interacción social perturbada.

-Experiencia corporal negativa y distorsionada.

Aspectos clínicos

La AN representa el prototipo de la amenorrea hipotalámica y se caracteriza por ajustes fisiológicos y reproductivos que serían un fenómeno adaptativo a un estado de semi-inanición.

Su signo más relevante, la amenorrea, suele presentarse en forma concomitante a la restricción de la ingesta y acompañando a la hiperactividad física.

Sin embargo, la disminución del peso no parece ser la única causa de amenorrea, ya que el 25% de las pacientes deja de menstruar antes de la pérdida de peso, habiendo otros factores posibles como la restricción de alimentos, el estrés psicológico y algún otro factor desconocido.

La paciente se presenta lúcida, muy adelgazada, con aspecto aliñado, y al examen físico se constata palidez marcada, piel seca y amarillenta principalmente en palmas y plantas, cabello seco y quebradizo, lanugo, uñas quebradizas, erosión del esmalte dental (en el caso de la anorexia nerviosa purgativa con vómitos), disminución del tono muscular, mamas hipotróficas, extremidades frías y cianóticas, bradicardia e hipotensión.

Síntomas: agitación, constipación, intolerancia al frío, fatiga e irritabilidad.5,9

Es importante tener en cuenta que en muchos casos la enfermedad es ocultada en forma voluntaria y que el diagnóstico puede establecerse haciendo una valoración del índice de masa corporal, un interrogatorio preciso sobre el estado hormonal (actual y pasado) y la evaluación de los distintos criterios diagnósticos de la anorexia nerviosa, pues hay casos en los cuales la enfermedad puede pasar desapercibida (por ser ocultada por la paciente) y debutar con una fractura osteoporótica.7

Las complicaciones de la AN se enumeran en la Tabla II.

Tabla II: Complicaciones dela Anorexia Nerviosa

· Metabólicas:
- Hipotermia y deshidratación.
- Alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia e hipofosfatemia).
- Hipercolesterolemia y aumento de los niveles plasmáticos de carotenos.
- Hipoglucemia.
- Aumento de enzimas hepáticas.
· Cardiovasculares:
- Hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT, arritmias.
- Disminución del tamaño cardíaco.
- Respuesta atenuada al ejercicio.
- Derrame pericárdico.
- Acrocianosis.
- Paro cardíaco.
- Fallo de bomba.
· Neurológicas:
- Agrandamiento ventricular y atrofia cerebral
- Neuritis periférica
- Comprensiones nerviosas periféricas.
- Alteraciones en el EEG.
· Hematológicas:
- Anemia
- Leucopenia
- Trombocitopenia
- Hipoplasia de la médula ósea
- Disminución de proteínas plasmáticas.
· Renales:
- Insuficiencia renal aguda pre-renal.
- DBT insípida nefrogénica
- Litiasis renal
· Gastrointestinales:
- Erosión del esmalte dental (cuando hay provocación de vómito)
- Hipertrofia de glándulas salivales
- Hiperamilasemia
- Esofagitis
- Sangrado esofágico/ reflujo gastroesofágico.
- Disminución del vaciado gástrico.
- Úlcera péptica
- Ileo
- Constipación
· Endocrinas:
- Disminución de gonadotrofinas, estrógenos y testosterona.
- Amenorrea por pérdida de pulsatilidad del GnRH (Hormona liberadora de gonadotrofinas)
- Hipoleptinemia
- Hipogonadismo hipogonadotrófico con niveles bajos o indetectables de estradiol.
- Hay un regreso al patrón hipofisario prepuberal principalmente en los valores de LH.
- Pseudo hipotiroidismo.
- Hipercortisolismo: hay un aumento del CRF (Factor Liberador de Corticotrofina) relacionado a la disminución del apetito y posiblemente a la depresión.
- Pubertad y menarca retrasadas.
- Niveles basales elevados de GH (Hornoma de crecimiento)
probablemente en respuesta compensadora a la hipoglucemia e hipoaminoacidemia.
- IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor) disminuido: podría contribuir
al aumento de GH.
· Complicaciones musculoesqueléticas
-Calambres, tetania, debilidad muscular.
-Osteopenia
-Osteoporosis
-Fracturas 10

Aberraciones neuroendocrinometabólicas

La anorexia repercute de manera generalizada sobre todos los circuitos endocrinológicos y con especial notoriedad sobre el sistema reproductivo, que muestra una regresión ontogénica.5,11

• Eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario

(inhibición central de la secreción de GnRH). La amenorrea, un aspecto constante de la anorexia nerviosa, se debe a la marcada disminución de la secreción de gonadotrofinas, principalmente de LH y en menor grado de FSH. La pulsatilidad de la LH asume patrones prepuberales (ausencia de pulsos) o puberales (pulsos nocturnos exclusivamente). La menor frecuencia y amplitud de los pulsos de LH se debe a la detención de la actividad pulsátil desde GnRH hipotalámica.

El cese de la función reproductora en este síndrome puede considerarse una estrategia protectora en presencia de déficit nutricionales y psicobiológicos.

La relación entre la pérdida de peso en la anorexia nerviosa y la amenorrea hipotalámica puede explicarse en parte por la disminución de los niveles de leptina. La deprivación calórica disminuye la concentración de leptina en la paciente con anorexia. La leptina es secretada por el adiposito y es influenciada por múltiples pasos metabólicos, afectando el apetito, los requerimientos de energía y la conducta alimentaria. La disminución de la leptina en la inanición puede suprimir la función reproductora y tiroidea, al mismo tiempo que activa el eje adrenal.12

En un estudio se encontró que durante la restauración del peso corporal en la anorexia, hay una rápida normalización de los niveles de leptina en el LCR, antes de que la paciente alcance su peso corporal normal. Esto puede deberse a que durante la realimentación hay un aumento desproporcionado de masa grasa y puede contribuir a la dificultad que experimenta la paciente anoréxica en alcanzar y mantener su peso corporal normal.13

• Metabolismo alterado de los esteroides sexuales.

En la anorexia nerviosa la secreción de estradiol por los ovarios en reposo es baja. Los niveles circulantes de testosterona permanecen dentro del espectro femenino normal. Sin embargo el metabolismo del estradiol y la testosterona es anormal.

Se produce una desviación del metabolismo del estradiol de 16-alfa hidroxilación a 2-hidroxilación, en consecuencia la formación del estriol disminuye y los catecolestrógenos (2-hidroxiestrona) aumentan de manera desproporcionada. Los catecolestrógenos son antiestrógenos endógenos porque son capaces de unirse con los receptores de estrógenos sin provocar ninguna acción biológica. Esta vía metabólica alterada apunta a una mayor deficiencia estrgénica.

A su vez la reducción de la grasa corporal disminuye la producción periférica de estrógenos, la cual, si baja lo suficiente, disminuye el feedback positivo de liberación de gonadotrofinas a nivel hipofisario, generando una espiral de disminución de los niveles de estrógenos. Hay una regresión al feedback negativo del estradiol.

Con respecto al metabolismo de la testosterona hay una disminución de la actividad de la 5-alfa reductasa, p. ej.: el desarrollo de lanugo puede deberse a una menor acción androgénica sobre los folículos pilosos por una menor formación de dihidrotestosterona. Este metabolismo alterado de la testosterona parece ser secundario al estado hipotiroideo asociado en este síndrome.

• Eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal.

En pacientes con AN el nivel plasmático del cortisol está aumentado durante las 24 horas. Sin embargo el patrón circadiano se mantiene.

El nivel plasmático medio en 24 horas de cortisol aumenta significativamente durante las recaídas, en comparación con las pacientes en la fase de recuperación y los controles de edad similar.

La concentración de cortisol libre urinario es tres veces mayor en pacientes con AN que en mujeres normales. El aumento del nivel plasmático de cortisol en este síndrome se debe a un enlentecimiento de su metabolismo y a un aumento de la secreción cortical suprarrenal.

El nivel plasmático de ACTH está dentro del espectro normal, pero la respuesta de la ACTH a la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) está disminuida en un grado que se correlaciona de forma negativa con el nivel basal de cortisol. El nivel de CRH en el LCR está aumentando en las pacientes con AN.

Esto demuestra un mecanismo central en la génesis de la hiperactividad del eje H-H-A, en el cual la retroalimentación negativa de la hipercortisolemia está intacta a nivel hipofisario pero no a nivel hipotalámico, lo que indica una disfunción hipotalámica.

Los receptores de glucocorticoides están disminuidos en muchas pacientes con AN; esto explica la ausencia de signos clínicos de exceso de cortisol y la menor supresión de la ACTH por la dexametasona.

En contraste con la hipersecreción de cortisol, los niveles de andrógenos suprarrenales, en particular de dehidroepiandrosterona (DHEA), están disminuidos, por lo tanto hay una desviación de la esteroidogénesis suprarrenal que se asemeja a la observada en los niños prepúberes (deficiencia relativa de 17-20 desmolasa), representando otro parámetro hormonal de regresión ontogénica en pacientes con anorexia nerviosa.

En resumen, el eje CRH-ACTH-Suprarrenal en pacientes con AN parece ser activado con la hipersecreción de cortisol pero con una supresión de andrógenos suprarrenales.

Es probable que el metabolismo reducido del cortisol se deba a un déficit de T3. El hipercortisolismo podría estar mediado por un impulso aumentado de CRH hipotalámico.

Todas estas anormalidades revierten con rapidez luego del aumento de peso y la remisión de los síntomas.

• Eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides ("síndrome de T3 baja")

Los niveles séricos de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) en pacientes con anorexia nerviosa son más bajos que en las mujeres normales, con una disminución proporcionalmente mayor de T3 que de T4.

El nivel sumamente bajo de T3 en estas pacientes refleja una alteración de la desyodinación periférica de T4 a T3 con mayor formación de T3 reversa sin actividad metabólica. Los niveles bajos de T3 llevan a las alteraciones en el metabolismo del cortisol, la testosterona y al aumento de carotenos.

La génesis del nivel bajo de T3 parece ser fundamentalmente una consecuencia de la desnutrición. La presencia de un estado hipotiroideo clínico y bioquímico (nivel bajo de T3, menor temperatura corporal y pulso lento) sin hipersecreción de TSH y con una respuesta retardada a la estimulación por TRH sugiere una alteración en la regulación de la TRH endógena como un componente de la disfunción hipotalámica generalizada. La corrección del nivel bajo de T3 ocurre después del aumento de peso.

La disminución de la acción de las hormonas tiroideas en presencia de una desnutrición severa sería un mecanismo protector para la supervivencia en presencia de un estado catabólico.12

• Eje Hormona de crecimiento (GH)/IGF-1

En pacientes con anorexia nerviosa el nivel de GH en reposo está aumentado.

Este nivel aumentado de GH puede ser consecuencia, en parte, de una alteración central en el control de la secreción de GH debido a la disfunción hipotalámica. Alteraciones de neurotransmisores cerebrales actuarían facilitando la actividad de la GHRH o disminuyendo la actividad de la somatostatina (inhibidora de la secreción de GH). Por otro lado hay una retroalimentación negativa reducida de la IGF-1. El nivel sérico de IGF-1, proteína sintetizada en el hígado y principal mediador de la acción de GH, está disminuido en pacientes con AN.

Tanto los niveles de IGF-1 como los de su proteína transportadora, la IGFBP-3 y la GHBP (proteína transportadora de GH) se encuentran disminuidos en la anorexia nerviosa normalizándose con la realimentación.

Esto explica la menor actividad de la GH y el retardo de crecimiento que se observa cuando la anorexia nerviosa se presenta durante los años de crecimiento activo.

Osteoporosis: definición

La osteoporosis es una patología esquelética sistémica caracterizada por una baja masa ósea y deterioro de la microarquitectura ósea, con un aumento de la fragilidad del hueso que lleva al desarrollo de fracturas ante traumas mínimos.6

Criterios diagnósticos (Panel de Expertos de la OMS, 1994)

1. Normalidad: densidad mineral ósea (DMO) mayor a -1 desvío estándar (DE) con respecto al valor medio del pico de masa ósea de la población joven normal del mismo sexo
2. Osteopenia: DMO entre -1 y -2,5 DE con respecto al valor medio del pico de masa ósea de la población joven normal del mismo sexo
3. Osteoporosis: DMO menor a -2,5 DE con respecto al valor medio del pico de masa ósea de la población joven normal del mismo sexo
4. Osteoporosis Severa: DMO menor a -2,5 con respecto al valor medio del pico de masa ósea de la población joven normal, en presencia de fracturas.

Técnicas para la medición de la masa ósea

Se dispone de diversos métodos no invasivos para evaluar la DMO. Estos métodos varían ampliamente en cuanto a la confiabilidad y disponibilidad, dosis de radiación y costo. Además pueden utilizarse diferentes sitios para evaluar la DMO. La elección del sitio para medir la DMO y su composición son importantes para la interpretación de los resultados.

Evaluaremos entonces fundamentalmente el hueso trabecular en los cuerpos vertebrales (y esqueleto axial) y el hueso cortical en partes proximales de los fémures (y el esqueleto apendicular).

• Radiografías simples: no son suficientes para el diagnóstico temprano de la pérdida ósea porque pueden producirse pérdidas de hasta el 40% de la masa ósea antes que sea notable algún cambio.
• Radiogrametría: mide el espesor de la corteza de los huesos metacarpianos en radiografías anteroposteriores estándar de la mano y lo relaciona con el diámetro total. A partir de estas mediciones se calcula el volumen de hueso cortical.

Estas mediciones se comparan con las observadas en una población normal. Esta técnica no refleja en forma confiable el contenido mineral óseo y no considera la porosidad del hueso cortical. Sólo proporciona datos acerca del cambio relativo del volumen óseo.

Los métodos que se emplean con mayor frecuencia para evaluar el contenido mineral óseo son:

• Absorciometría con fotones de energía única
• Absorciometría con fotones de energía dual.
• Tomografía computada.
• Absorciometría con rayos X de energía dual (DEXA).

-Absorciometría con fotones de energía única: mide el contenido mineral óseo en el esqueleto apendicular, por lo común el radio. Fue desarrollado por Cameron y Sorenson en 1963.

La técnica es simple, rápida, no invasiva, relativamente poco costosa e involucra sólo una pequeña cantidad de radiación en el antebrazo. El inconveniente es que numerosos estudios han indicado que las mediciones del contenido mineral del radio (que posee fundamentalmente hueso cortical) no se correlaciona bien con las mediciones del esqueleto axial donde se producen la mayoría de las fracturas osteoporóticas (hueso trabecular).

-Absorciometría con fotones de energía dual: permite la medición del contenido mineral de la columna. No proporciona la medición de contenido mineral óseo absoluto, porque la cantidad de hueso evaluado difiere con el tamaño del esqueleto y por lo tanto debe ser normalizada. Requiere relativamente más tiempo y es costosa.

-Absorciometría con rayos X de energía dual (DEXA): es el enfoque más nuevo para medir la DMO y se utiliza cada vez más.

Logra resultados muy similares a los de las absorciometrías con fotones de energía dual; pero el tiempo del estudio de la columna lumbar disminuye de 20 a 5 minutos y la precisión parece ser mejor. La exposición a la radiación aparente más es menor.

-Tomografía Computada Cuantitativa: involucra una significativa exposición a la radiación, es costosa y lleva tiempo. Su precisión es menor que la de la DEXA.11,14

Efectos de la anorexia nerviosa sobre la masa ósea

En condiciones normales, la DMO aumenta significativamente hasta los 30 años, cuando se alcanza el pico de masa ósea, luego aumenta un 1% por año hasta la menopausia, luego de la cual usualmente hay una disminución más rápida. Durante las décadas subsecuentes la masa ósea continúa disminuyendo gradualmente. El fracaso en establecer este pico de masa ósea antes de los treinta años coloca al individuo en riesgo de fracturas prematuras y morbilidad. Por lo tanto el pico de masa ósea es considerado la llave para la osteoporosis.

A través de la vida, el balance entre formación y resorción ósea es un proceso dinámico.

El recambio óseo es afectado por múltiples factores incluyendo influencias nutricionales y hormonales.

Cuando la AN ocurre antes o durante la aceleración del crecimiento en la adolescencia, puede perjudicar el desarrollo óseo. En adición a la disminución de la DMO, es posible que demore la maduración normal ósea y que impida alcanzar el potencial de altura completo.15-18 La osteoporosis que ocurre en pacientes con AN difiere significativamente de la osteoporosis postmenopáusica. En la AN, la formación ósea está disminuida y la reabsorción ósea está aumentada, mientras que en la osteoporosis postmenopáusica, el aumento de la reabsorción ósea es la anormalidad primaria.1

Existe un mayor riesgo de fracturas a largo plazo en pacientes que sufrieron AN en su juventud. La edad ósea en las enfermas es menor que la edad cronológica, debido a que la anorexia contribuye a la cesación del desarrollo óseo.14 El riesgo de fracturas por osteopenia en las pacientes con AN es siete veces mayor.19

La mayoría de las mujeres con AN tiene evidencia de pérdida ósea, y el 50% tienen DMO más de dos desvíos estándar por debajo de lo normal. Si bien tanto el hueso cortical como el trabecular son afectados, la pérdida ósea trabecular es más severa.

En promedio, la DMO vertebral se encuentra disminuida en un 32% en mujeres adultas con AN, mientras que la DMO radial está reducida hasta un 18% con respecto a los valores normales.6,9,22

La fisiopatología de la pérdida ósea en la AN es compleja y pobremente entendida, pero varios factores aparentan ser importantes:

• Baja ingesta de nutrientes.
• Bajo peso corporal.
• Disminución del porcentaje de masa magra.
• Desarrollo temprano de la amenorrea y larga duración de la misma (hipoestrogenemia).
• Bajos niveles de IGF-1.
• Déficit de vitamina D.
• Baja ingesta de calcio.
• Hipercortisolismo.
• Vida sedentaria.
• Ejercicio extremo.

Baja ingesta de nutrientes: Se ha demostrado que el estado nutricional tiene profundo efecto sobre el metabolismo óseo. La DMO se correlaciona con el índice de masa corporal (BMI) y la ingesta calórica.1

La osteoporosis asociada a la AN es más severa que la que se da en otros grupos de deficiencia estrógenica premenopáusica, reflejando los efectos de la desnutrición en sí misma sobre la formación y resorción óseas.22,23

Bajo peso corporal: el factor bajo peso es importante para determinar el compromiso esquelético, habiendo una correlación positiva entre el BMI y la DMO de la columna y el contenido mineral esquelético total.25

Un estudio realizado en pacientes japonesas con AN reveló que la DMO espinal en estas pacientes se correlaciona fuertemente y negativamente con la duración de la emaciación, principalmente cuando el BMI permanece por debajo de 15 kg/m2. Más aún, los resultados mostraron que el período en el que el peso corporal está por encima de un BMI de 16,4 kg/m2 durante el curso de la enfermedad contribuye a aumentar la DMO, aun en pacientes amenorreicas. Por lo tanto el período de emaciación, especialmente con un BMI por debajo de 15 kg/m2, es el período en que las pacientes están en mayor riesgo de desarrollar osteoporosis.28

Disminución del porcentaje de masa magra: hay un importante efecto de la reducida masa magra sobre la densidad ósea en pacientes con AN.

El mecanismo por el cual la masa magra puede contribuir a la DMO no se conoce, pero puede relacionarse con un efecto directo de la fuerza mecánica ejercida sobre el hueso.

Se ha encontrado una relación directa entre la masa muscular y la masa ósea en ambos sexos y a toda edad.23,26

Desarrollo temprano de la amenorrea y larga duración de la misma (hipoestrogenemia): la amenorrea frecuentemente aparece antes del desarrollo de la AN. Los niveles de estrógenos permanecen bajos durante la amenorrea.

La duración de la amenorrea se correlaciona negativamente con la DMO.9

Algunas mujeres anoréxicas con amenorrea pueden tener bajos niveles de estrógenos sin mostrar una DMO disminuida. Esto puede deberse a una corta duración de la enfermedad. De esto se deduce que el factor más importante no es el nivel absoluto de estrógenos, sino la duración de la hipoestrogenemia.14,25,29,30

La deficiencia estrogénica produce sobre el hueso una aceleración del recambio con un aumento desproporcionado de la resorción comparado con la formación. Los posibles mecanismos incluyen:

-un efecto directo sobre los osteoblastos vía receptores de estrógenos.

-un aumento de la actividad osteoclástica debido a la acción de citoquinas de reabsorción ósea como: IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa), y un aumento de vulnerabilidad del esqueleto a los efectos de la PTH.22, 32,35 El FNT-alfa puede jugar un rol en el aumento de los marcadores de reabsorción ósea, pues está elevado en los pacientes con anorexia nerviosa y se sabe que es un potente inductor de la reabsorción.34

-una menor absorción de calcio a nivel renal e intestinal.14

Bajos niveles de IGF-1: el IGF-1 tiene una acción trófica sobre el hueso, afectando positivamente el crecimiento óseo y el recambio óseo a través de la estimulación de los osteoblastos, la síntesis de colágeno y el crecimiento longitudinal.

La desnutrición proteica es la principal causa de la disminución de los niveles de IGF-1 en las pacientes con AN, siendo un importante factor en el desarrollo de osteopenia en las adolescentes con esta entidad.20,24

La administración de IGF-1 recombinante humana por corto tiempo aumenta los marcadores de recambio óseo en mujeres con AN y severa osteopenia.21

Baja ingesta de calcio: las pacientes con AN tienen disminuido el porcentaje de absorción intestinal de calcio y aumentada la excreción urinaria calcio.

Esto puede deberse por un lado a la hipoestrogenemia, debido a que en condiciones normales los estrógenos estimulan la reabsorción tubular de calcio.

Por otra parte las pacientes con AN, al estar hipoestrogénicas, aunque tengan una ingesta adecuada de calcio no lo absorben con la eficiencia debida (los estrógenos tienen un efecto directo en la absorción intestinal de calcio). A su vez el metabolismo del calcio también puede ser afectado por el hipercortisolismo que poseen algunas pacientes con AN. El exceso de cortisol produce una disminución en la absorción de calcio, un aumento en su excreción renal y una disminución de la formación ósea.14,27

De esto se deduce que para mejorar el metabolismo mineral y la mineralización ósea no basta con aumentar la ingesta de calcio, sino que deben normalizarse las alteraciones hormonales que posee la paciente con AN.

Déficit de vitamina D: si bien las pacientes anoréxicas tienen disminuida la ingesta de vitamina D, en la mayoría de los estudios se han encontrado valores normales de la misma. Esto se debería a que la principal fuente de vitamina D es por síntesis endógena y no por la ingesta.31

Hipercortisolismo: si bien en las pacientes con anorexia nerviosa se han encontrado niveles plasmáticos elevados de cortisol, en un estudio se encontraron leves aumentos de cortisol libre urinario en sólo el 22% de mujeres con severa osteopenia. Estos datos sugieren que si bien la hipercortisolemia está presente y puede contribuir a la anormal DMO en una minoría de pacientes con AN, los elevados niveles de cortisol no producen la disminución de la DMO en la mayoría de las pacientes con anorexia.21,33,36

Ejercicio extremo y sedentarismo: el exceso de actividad física puede contribuir a la pérdida ósea en las mujeres con anorexia nerviosa. Sin embargo la actividad física moderada puede ser beneficiosa.33

Los programas de tratamiento comúnmente restringen la actividad física y prescriben reposo en cama cuando las pacientes están con un bajo peso severo; pero el reposo en cama es seguido por una salida de calcio del esqueleto lo que aumentaría más aún la pérdida de masa ósea. El ejercicio no debe restringirse en forma completa.4

En un caso, a una paciente anoréxica a quien se le dio un plan de entrenamiento de altos impacto y resistencia y suplementación con calcio, tuvo un aumento de su DMO espinal luego de un año de seguimiento.37

De todo esto se desprende que, si bien la deficiencia estrogénica, la alteración del metabolismo del cortisol, la disminución de la ingesta de calcio y de vitamina D y el exceso de actividad física contribuyen a la pérdida ósea, no explican el profundo grado de osteopenia en esta enfermedad.

La desnutrición y los factores dependientes del estado nutricional juegan un rol significativo en la pérdida ósea asociada a la AN.

El profundo efecto del estado nutricional sobre el metabolismo óseo se refleja con la correlación hallada entre la DMO y los índices del estado nutricional como el BMI, la ingesta calórica, la masa magra y grasa, los niveles de leptina y de IGF-1 en las pacientes con AN.

La disminución de IGF-1 que, como se dijo previamente, es un factor directamente relacionado con el estado nutricional y con potente acción trófica sobre el hueso, puede contribuir al único estado de disbalance del recambio óseo (caracterizado por disminución de la formación ósea y aumento de la reabsorción) en la AN.19,28,33,38

Tratamiento

El tratamiento de esta enfermedad debe contemplar cada uno de los aspectos de este trastorno; por lo tanto debe ser un modelo de atención interdisciplinario, que incluya tratamiento psicológico, endocrinológico, nutricional y clínico.5

Una de las primeras prioridades en el tratamiento es promover una mejor nutrición, pues la subsecuente ganancia de peso lleva a un aumento de la DMO.15,39,40

Pero como se sabe muy bien que lograr un cambio en la conducta alimentaria en estas pacientes es muy difícil, y que aproximadamente el 50% de las mismas permanece con bajo peso y amenorrea en forma crónica, se emplean distintas estrategias terapéuticas, cuyos resultados en lo que se refiere al aumento de la DMO son muy variables.41,42

En primer lugar se les aporta calcio en una dosis de 1.500 mg/día y suplementación vitamínica que incluya a la vitamina D.43 Se sabe que estas medidas no son suficientes para prevenir la pérdida ósea 24 y que el hipoestrogenismo hace que no haya una buena absorción intestinal de calcio. 30 Muchos de los trabajos publicados coinciden en que la suplementación estrógenica (al menos si la paciente no recupera su peso) no previene mayores pérdidas de masa ósea ni corrige la baja DMO ya establecida.6,28,38,44

Un trabajo realizado por Klibanski y colaboradores(38), estudió los efectos de la TRH estrógeno-progestínica y la suplementación con calcio, luego de un seguimiento de 1,5 años de promedio. Las mujeres con anorexia no mostraron cambios significativos en la DMO comparadas con el grupo sin tratamiento, pero los datos sugieren que la TRH puede prevenir mayores pérdidas de hueso en mujeres con severo bajo peso (menos del 70% del peso corporal ideal).

El uso de TRH en forma temprana parece ser una medida razonable si la chance de recuperación parece ser remota.(2,45,46) Uno de los mecanismos por los que podría prevenir la debilitación del esqueleto sería por la reposición de colágeno en la matriz ósea. En cuanto a la vía de administración, la transdérmica sería más benéfica, pues aumenta los niveles de IGF-1, y no modifica las concentraciones de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG).

Los estrógenos administrados por vía oral, al tener su primer paso hepático, aumentan la SHBG y la síntesis de IGF-1 hepática.47

Otra opción terapéutica es el empleo de DHEA. En un estudio(48) se demostró que el tratamiento con DHEA por corto plazo disminuye significativamente los marcadores de reabsorción ósea y aumenta los marcadores de formación. Los efectos antiosteolíticos y anabólicos de DHEA sobre el hueso son debidos principalmente a la formación local de andrógenos en las células óseas.49 DHEA produce un aumento de IGF-1 e IGF-1 libre, ya que disminuye las IGF-1-BP. IGF-1 es un mediador anabólico de las acciones de DHEA, estimulando la formación ósea. DHEA produce un aumento de testosterona, androstenediona y estradiol.

Si bien, como se dijo previamente, los efectos de DHEA sobre la formación ósea son principalmente por una acción androgénica, también habría efectos benéficos por su conversión a estradiol. A su vez, el 50 % de las pacientes tratadas recuperó sus ciclos, lo que sugiere que se producen niveles de estradiol suficientes para estimular el endometrio.

Otra estrategia terapéutica es el empleo de IGF-1 recombinante humano. Como vimos previamente, la desnutrición lleva a una alteración del eje GH-IGF1, con una disminución de IGF-1, la que produce una caída en la formación ósea. Grinspoon y col.21 demostraron que la IGF-1rh en dosis de 30 mg dos veces por día produce un aumento de los marcadores de formación ósea. En un estudio más reciente demostraron también los efectos benéficos de IGF-1rh sobre la DMO, y que el uso de anticonceptivos orales, como terapia antiresortiva en pacientes desnutridas, no es suficiente.50

En un estudio se demostró que pacientes con AN severamente desnutridas que recibieron hiperalimentación E.V. tuvieron un rápido aumento de los niveles de IGF-1 seguido de un incremento de osteocalcina. Esto indica un estímulo de la formación ósea.34

En lo que respecta al uso de bifosfonatos como tratamiento antirresortivo en pacientes con anorexia, se desconocen los efectos a largo plazo de dicho tratamiento en adolescentes, lo que hace imposible recomendarlos. A su vez, al estar los índices de formación ósea reducidos en asociación con el bajo peso, las estrategias para estimular la formación ósea serían más efectivas que el tratamiento antirresortivo.36

En cuanto al tratamiento psicológico, éste debe ser realizado por un analista que tenga entrenamiento en el manejo de púberes y adolescentes, y debe poseer un espacio terapéutico para la familia. Quizás el mayor logro sea el de revertir la distorsión de la imagen corporal.

El tratamiento clínico se basa fundamentalmente en la atención de las complicaciones como alteraciones del medio interno, arritmias cardíacas, síndromes carenciales, coagulopatías, neuropatías periféricas, etc.5

La ganancia de peso satisfactoria es más probable cuando se realiza un diagnóstico temprano y se inicia el tratamiento en forma precoz.51No debemos olvidar que la osteoporosis es por mucho tiempo una enfermedad silenciosa y que los primeros síntomas, como dolor en la espalda, pérdida de altura, cifosis y fracturas son complicaciones tardías.42

Cuando la paciente se recupera de la anorexia, ¿recupera su DMO?

Los diferentes estudios realizados sobre este aspecto han encontrado resultados dispares. Algunos sugieren una restauración completa de la masa ósea con la recuperación de la anorexia; mientras que otros indican que la pérdida de hueso producida durante la enfermedad no revertiría completamente cuando la paciente se recupera.

Un trabajo realizado por Rigotti y col.29 estudió el curso clínico de la osteoporosis en 27 mujeres con anorexia por un tiempo medio de 25 meses. Midieron la DMO del radio por absorciometría de fotones simple y no observaron cambios significativos en la DMO cortical en las pacientes que recuperaron su peso. La reducida DMO cortical observada en la anorexia parece permanecer estable a través del tiempo. No cae rápidamente en las pacientes que permanecen con bajo peso ni revierte rápidamente con la recuperación, aunque no pueden excluir la posibilidad de cambios graduales en la DMO ósea cortical que no se hayan podido detectar por los métodos de estudio.

Por otra parte, como vimos previamente, la osteopenia en la anorexia es más pronunciada en los sitios que contienen mayor cantidad de hueso trabecular; por lo que si la masa ósea aumenta luego de la recuperación del peso este cambio sería mayor, y el aumento más fácil de detectar en el hueso trabecular.

Un estudio realizado por Hotta y col.28 en 51 pacientes japonesas con anorexia nerviosa, siguió el cambio de la DMO de 29 pacientes por 11 a 46 meses. Concluyeron que la historia de peso corporal es el predictor más importante de la presencia de osteoporosis y que la DMO de las pacientes no aumenta al rango normal aun varios años luego de la recuperación de la enfermedad, permaneciendo con un alto riesgo de osteoporosis en el futuro.

La rehabilitación del peso y recuperación de los ciclos son importantes para aumentar la DMO en las pacientes con anorexia, sin embargo los déficit de hueso mineral adquiridos durante la adolescencia no aparentan ser completamente reversibles. Estos resultados coinciden con los de Iketani y col.,52 quienes encontraron que la DMO de la columna lumbar aumenta con la ganancia de peso, pero no al nivel de los controles. A su vez la DMO aumentó más aún en aquellas pacientes que recuperaron sus ciclos menstruales. Estos resultados sugieren que la recuperación de los ciclos en adición a la ganancia de peso son esenciales para el aumento de la reducida densidad mineral ósea.

Ward y col.53 estudiaron la DMO de la cadera y columna, en 18 mujeres recuperadas de la anorexia. Usaron absorciometría dual de rayos X. Encontraron una alta incidencia de osteopenia, con 14 de 18 mujeres afectadas. La duración de la amenorrea fue el mejor predictor de la reducción de la DO. A su vez, encontraron que la DMO de las pacientes se relacionaba con el índice entre la duración de la recuperación y la duración de la enfermedad.

Hartman y col.54 estudiaron la DMO del fémur y la columna por DEXA de 19 mujeres que previamente habían padecido anorexia y de la cual se habían recuperado completamente por un promedio de 21 años. Encontraron que la DMO de estas mujeres era significativamente menor con respecto a los controles normales, sin antecedente de AN previa. Concluyen que la recuperación clínica completa de la anorexia no se acompaña de una normalización completa de la DMO. Dos pacientes habían tenido fracturas patológicas mientras padecían la enfermedad; ambas realizaban ejercicio vigoroso. No hubo fracturas patológicas una vez recuperadas de la anorexia (la edad promedio de las mujeres era de 40 años).

En otro estudio hallaron que el tratamiento para restaurar el peso corporal fue exitoso sólo en el 30 % de los casos, pero aun en estas pacientes con un satisfactorio aumento de peso no hubo un aumento de la masa ósea.51 Es posible que la duración del seguimiento (18,5 meses) haya sido insuficiente para demostrar un aumento de la masa ósea.

En contraste a estos hallazgos Valla y colaboradores 17 concluyeron que la recuperación de la DMO es lenta pero que con la restauración del peso corporal y los ciclos menstruales las pacientes pueden normalizar completamente su masa ósea. Ellos estudiaron 239 pacientes, de las cuales 13 tenían antecedente de anorexia. A estas 13 pacientes se las dividió en dos grupos:

• Casos que habían recuperado su peso y tenían más de 6 años desde que padecieron la anorexia.
• Casos que no habían recuperado su peso y con menos de 6 años desde la anorexia.

El primer grupo tenía DMO similar al pool de las pacientes y como la esperada para su peso presente. En el segundo grupo, las pacientes que no habían recuperado su peso tenían DMO significativamente más baja que la esperada para su peso actual.

De esto se deduce que las mujeres anoréxicas tienen una disminución de la DMO mayor que la que puede predecirse por la pérdida de peso sola y que hay tres pre-requisitos fundamentales para la ganancia de masa ósea, que son:

1. Ganancia de peso..
2. Recuperación de los ciclos. .
3. Tiempo transcurrido desde la anorexia.

Según este estudio, luego que la anorexia se cura y el peso se recupera, la mujer puede alcanzar su pico de masa ósea óptimo (el rango de edad de las pacientes estudiadas fue de 18 a 30 años).

En otro estudio también se encontró que la pérdida ósea en la anorexia es reversible.55 Se estudiaron 4 grupos de pacientes:

• 45 pacientes con anorexia con una edad media de 26 años..
• Grupo control de 31 voluntarias normales con edad media de 26 años..
• 25 pacientes recuperadas de la anorexia con una edad media de 36 años..
• 20 pacientes control con una edad media de 36 años.

Midiendo la DMO de la columna lumbar, de la cadera y del radio; los autores encontraron que estaba reducida en todos los sitios en proporción a la duración de la enfermedad, pero que aumentó con la ganancia de peso en las pacientes con anorexia y era normal en las pacientes que se habían recuperado de la enfermedad.

En otro trabajo se estudió el tamaño óseo y la DMO en las pacientes con anorexia sin tratamiento, en las que recibían terapia de reemplazo homonal y en las que se habían recuperado de la enfermedad.41 Las pacientes recuperadas de la anorexia tenían un BMI por encima de 19, ciclos menstruales regulares durante un mínimo de 6 meses y ninguna evidencia de bulimia. Los investigadores concluyeron que el alto riesgo de fractura asociado con la anorexia es debido a una reducción del tamaño óseo y de la DMO volumétrica. La desnutrición llevaría a una disminución del tamaño óseo mientras que la deficiencia estrogénica a la reducción de la DMO. Las pacientes recuperadas de la enfermedad tenían un tamaño óseo y una DMO cercano al normal, aunque no pueden excluir que la DMO no haya alcanzado los niveles normales debido a la corta duración de la recuperación.

Conclusión

De la literatura revisada se puede concluir que la afección de la masa ósea que poseen las pacientes con anorexia nerviosa es única, tanto en su fisiopatología como en su severidad.

La inanición autoimpuesta por estas pacientes lleva a un desequilibrio de todo el organismo, el cual pasa a tener como principal objetivo la supervivencia. Así aparecen complicaciones a nivel metabólico, cardiovascular, neurológico, hematológico, renal, gastrointestinal, endócrino y musculoesquelético.

La fisiopatología de la osteopenia es compleja, porque hay múltiples factores que actúan en forma adversa sobre la masa ósea.

En primer lugar (y a mi juicio constituye el principal factor), está la carencia de nutrientes. La paciente al no ingerir alimentos está sacando la "materia prima" al hueso. Por eso por más que se le aporte una herramienta que puede ser por ejemplo el estradiol, el hueso tiene el estímulo pero no tiene con qué aumentar su densidad.

Esta misma carencia de nutrientes lleva a la pérdida de peso, con la consecuente disminución de la masa magra y grasa, la pérdida de masa muscular disminuye la acción del "mecanostato" (estímulo mecánico del músculo sobre el hueso), y la pérdida de grasa lleva entre otras cosas a la disminución de la producción periférica de estradiol. A esto se le suma el hipogonadismo hipogonadotrófico por la disfunción hipotalámica que poseen estas pacientes. El consecuente hipoestrogenismo lleva también a la pérdida de hueso.

Otra consecuencia de la inanición es la disminución de IGF-1, el cual se sabe que tiene una importante acción trófica sobre el hueso, estimulando los osteoblastos y la síntesis de colágeno.

A todo esto se agrega, aportando mayor severidad, el momento de la vida en el que usualmente se presenta la anorexia, que es la adolescencia, período en el cual normalmente hay un rápido crecimiento y un gran aumento de la masa ósea.

De todo esto pienso que cuando una paciente se recupera de la anorexia puede recuperar muchas funciones, por ejemplo la reproductora, puede equilibrar su medio interno, estabilizar su función renal, pero la recuperación la de la masa ósea perdida, o que no se pudo alcanzar, es tarea más difícil.

El profundo impacto que sufre el hueso puede hacer que la masa ósea no se recupere completamente cuando la paciente se recupera de la enfermedad, haciendo que la curva de densidad ósea permanezca a nivel más baja que lo normal y que cuando esta paciente ingrese a su menopausia, período en el cual la densidad ósea normalmente disminuye, el riesgo de fracturas osteoporóticas sea mayor. Por supuesto que esto depende de la severidad de la enfermedad, en términos de grado de pérdida de peso y duración de la misma, y del tiempo transcurrido desde la anorexia. Estos factores pueden hacer que los distintos estudios no lleguen a las mismas conclusiones. Independientemente de esta disparidad, claro está que cuanto más severa es la enfermedad, más severa es la pérdida de masa ósea y creo que éste es el punto sobre el cual, como médicos, debemos apuntar para que la paciente recapacite sobre la gravedad que implica su conducta alimentaría. Hacer comprender que ese modelo ideal de delgadez puede perjudicar la integridad de su esqueleto por el resto de su vida es una herramienta fundamental.

BIBLIOGRAFÍA

1- Treasure J, Serpell L: Osteoporosis in anorexia nervosa. Hosp Med 60:477-80, 1999.

2- Rigotti NA, Neer RM, Jameson L: Osteopenia and bone factures in a man with anorexia nervosa and hypogonadism.JAMA 256:385-8, 1986.

3- Maugars Y, Prost A: Osteoporosis in anorexia nervosa. Presse Med 23:156-8, 1994.

4- Rigotti NA, Nussbaum SR, Herzog DB, y col.: Osteoporosis in women with anorexia nervosa. N Engl J Med 311:1601-6, 1984.

5- Calabrese MT, Misiunas A, Fiasche R, y col.: Anorexia Nerviosa. Enfoque interdisciplinario. Rev Arg Endocrinol Metab 34:36-48, 1997.

6- Powers PS: Osteoporosis and eating disorders.J Pediatr Adolesc Gynecol 12:51-7, 1999.

7- Maugars Y, Berthelot JM, Lalande S, y col.: Osteoporotic fractures revealing anorexia nervosa in five females. Rev Rhum (Engl. ed.) 63:201-6, 1996.

8- Brotman AW, Theodore A, y col.: Osteoporosis and pathologic fractures in anorexia nervosa. Am J Psychiatry 142:495-6, 1985.

9- Biller BMK, Saxe V, Herzog D, y col.: Mechanisms of osteoporosis in adult and adolescent women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metabol 68:548-54, 1989.

10- Herzog DB, Copeland PM: Eating disorders. N Engl J Med 313:295-303, 1985.

11- Yen SSC, Jaffe RB: Endocrinología de la reproducción. Fisiología, fisiopatología y manejo clínico. 3ra. edición.1993.Cap.18; pp 698-714.

12- Warren MP, Voussoughian F, Geer EB, y col.: Functional hypothalamic amenorrhea: hypoleptinemia and disordered eating. 1999. J Clin Endocrinol Metab 84:873-877.

13- Mantzoros C, Flier JS, Lesem M, y col.: Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa. Correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. 1997. J Clin Endocrinol Metab 82:1845-1851.

14- Salisbury JJ, Mitchell J: Bone mineral density and anorexia nervosa in women. 1991. Am J Psychiatry 148:768-773 .

15- Carmichael KA., Carmichael DH: Bone metabolism and osteopenia in eating disorders. 1995. Medicine 74:254-267.

16- Lucas A, Melton J, Crowson C, O’Fallon S: Long-term fracture risk among women with anorexia nervosa: a population-based cohort study. 1999. Mayo Clin Proc 74:972-977.

17- Valla A, Groenning L, Syversen U, Hoeiseth A: Anorexia nervosa: slow regain of bone mass. 2000. Osteoporos Int 11:141-145.

18- Mazess RB,Barden HS, y col.: Skeletal and body-composition effects of anorexia nervosa. 1990. Am J Clin Nutr 52:438-441.

19- Kreipe R,Hicks DG, Rosier RN, y col. Preliminary findings on the effects of sex hormones on bone metabolism in anorexia nervosa. 1993. J Adolescent Health 14:319-324.

20- Soyka LA, Grinspoon S, Levitski L, y col.: The effects of anorexia nervosa on bone metabolism in female adolescents. 1999. J Clin Endocrinol Metab 84:4489-4496.

21- Grinspoon S, Howard B, Kristen L, y col.: Effects of short-term recombinant human IGF1 administration on bone turnover in osteopenic women with anorexia nervosa. 1996. J Clin Endocrinol Metab 81:3864-3870.

22- Miller KK, Klibanski A: Amenorrheic bone loss. 1999. J Clin Endocrinol Metab 84:1775-1783.

23- Grinspoon S, Miller KK, Coyle C, y col.: Severity of osteopenia in estrogen-deficient women with anorexia nervosa and hypothalamic amenorrhea. 1999. J Clin Endocrinol Metab 84:2049-2055.

24- Hay P, Delahunt JW, Hall A, y col.: Predictors of osteopenia in premenopausal women with anorexia nervosa. 1992. Calcified Tissue Int 50:498-501.

25- Pumarino H, Ventura M, Solis I, y col.: Osteopenia en anorexia nerviosa evaluada por densitometría bifotónica. Rol de la desnutrición y el hipogonadismo. 1992. Rev Méd Chile 120:275-281

26- Ferretti JL, Cointry GR, Capozza RF, Zanchetta JR: Dual energy x- ray densitometry. En "Skeletal muscle: pathology, diagnosis, and management of disease". Preedy VR, Peters TJ (eds.), Chapter 48. London. Greenwich Medical Media; 2000.

27- Abrams SA, Silber TJ, Esteban NV, y col.: Mineral balance and bone turnover in adolescents with anorexia nervosa. 1993. J Pediatr 123:326-331.

28- Hotta M, Shibasaki K, y col.: The importance of body weight history in the occurrence and recovery of osteoporosis in patients with anorexia nervosa. Evaluation by DEXA and bone metabolic markers. 1998. Eur J Endocrinol 139:276-283.

29- Rigotti NA, Neer RM, Skates SJ, y col.: The clinical course of osteoporosis in anorexia nervosa. 1991. JAMA 265:1133-1138.

30- Ayers JWT, Gidwani GP, Schmidt I, y col.: Osteopenia in hypoestrogenic young women with anorexia nervosa. 1984. Fertil Sterility 41:224-228.

31- Olmos JM, Riancho JA, Amado JA, Freijanes J, y col.: Vitamin D metabolism and serum binding proteins in anorexia nervosa. 1991. Bone 12:43-46.

32- Amman P, Garcia I, Bonjour JP, Rizzoli R: Protein undernutrition-induced bone resorption is dependent on tumor necrosis factor-alfa (Abstract). 2002 Osteoporos Int 13 (suppl. 1):55.

33- Grinspoon S, Herzog D, Klibanski A: Mechanisms and treatment options for bone loss in anorexia nervosa. 1997. Psycopharmacol Bull 33:399-404.

34- Hotta M, Fukuda I, Sato K, y col.: The relationship between bone turnover and body weight, serum IGF-1, and serum IGF1-BP levels in patients with anorexia nervosa. 2000. J Clin Endocrinol Metab 85:200-206.

35- Manolagas SC, Jilka RL: Mechanisms of disease: bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emergency insights into the pathophysiology of osteoporosis. 1995. New Engl J Med 332:305-311.

36- Becker AE, Grinspoon SK, Klibanski A, Herzog DB: Eating disorders. 1999. New Eng J Med 341:614-615.

37- Brooks ER, Howat PM, Cavalier DS: Calcium supplementation and exercise increase appendicular bone density in anorexia: a case study. 1999. J Am Diet Ass 99:591-593.

38- Klibanski A, Biller BM, Schoenfeld DA, y col.: The effects of estrogen administration on trabecular bone loss in young women with anorexia nervosa. 1995. J Clin Endocrinol Metab 80:898-904.

39- Greenspoon S, Thomas E, Pitts S, y col.: Prevalence and predictive factors for regional osteopenia in women with anorexia nervosa. 2000. Ann Intern Med 133:790-794.

40- Hergenroeder AC.: Bone mineralization, hypothalamic amenorrhea, and sex steroid therapy in female adolescents and young adults. 1995. J Pediatr 126:683-9.

41- Karlsson MK, Weigall SJ, Duan Y, Seeman E.: Bone size and volumetric density in women with anorexia nervosa receiving estrogen replacement therapy and in women recovered from anorexia nervosa. 2000. J Clin Endocrinol Metab 85:3177-3182.

42- Lennkh C, de Zwaan M, Bailer U, y col.: Osteoporosis in anorexia nervosa. New aspects of pathogenesis and therapy. 1999. Nervenarzt 70:823-829.

43- Bruni V, Dei M, Vicini I, y col.: Estrogen replacement therapy in the management of osteopenia related to eating disorders. 2000. Ann New York Acad Sci 900:416-421.

44- Golden HN, Lanzkowsky

DETECCIÓN DE CÁNCER DE PRÓSTATA

Editorial

DETECCIÓN DE CÁNCER DE PRÓSTATA

Editorial

De la oscuridad a la penumbra

En un reciente artículo en JAMASirovich y col. comparan el cribaje (screening) de cáncer de colon con el de cáncer de próstata (ScrCaPr).1 Concluyen que pese a los conocidos efectos beneficiosos sobre la mortalidad del primero y la incertidumbre en los beneficios del segundo, éste es mucho más frecuente. Colocan así en primer plano un tema que genera amplias y a veces violentas discusiones (ver más adelante: Los Medios y el ScrCaPr).

Este autor en 1997 decía "Esta comunicación ha de tratar un tema polémico. Pero, ¿hay algo relacionado con el cáncer de próstata (CaPr) que no se preste a polémica o controversia?".2 Han pasado 6 años y la situación con el CaPr continúa siendo controversial y polémica.

La OMS (1968) define "screening" como "la identificación en personas supuestamente sanas de enfermedades ocultas o clínicamente inaparentes mediante la aplicación de sencillos análisis o procedimientos que permitan individualizar a las que probablemente no tengan la enfermedad de las que probablemente la tengan". El "screening" se efectúa en personas invitadas a programas masivos de detección o a consultas para exámenes periódicos de salud. "Hallazgo clínico" es el que se efectúa a raíz de una consulta por enfermedad o problema no relacionado. La investigación que el médico realiza por propia iniciativa en su consultorio adquiere características de cribaje e implica una responsabilidad ética mayor que la mera indicación de un análisis relacionado con un síntoma. Por ello debe estar preparado para informar a sus pacientes de acuerdo a las preocupaciones y preferencias de los mismos compartiendo con ellos la incertidumbre respecto a los resultados.

Frecuencia de lesiones cancerosas y de CaPr

Sakr y col.3 encuentran cáncer en la próstata de hombres muertos en accidentes de tránsito, con una frecuencia de 8% en la 3ª década, 44% en la 6ª y 83% en la 8ª. Es decir que casi 1 de cada 2 hombres entre 50 y 59 años tiene un foco de células cancerosas en su próstata que de ser letal convertiría al CaPr en la principal causa de muerte. Sin embargo esto no es así, ya que menos de 9% desarrollará un cáncer clínico y menos de 3% morirán por la enfermedad.

El CaProcupa el sexto lugar entre los cánceres más comunes del mundo, es el tercer cáncer del hombre y el más común en Europa, América del Norte y algunas zonas de África.4 Se estimó su incidencia en 513.000 casos nuevos en el año 2000 en todo el mundo, siendo 9,7% de todos los cánceres del hombre (15,3% en países desarrollados y 4,3% en países en desarrollo). La edad media del hombre con cáncer es 72-74 años; 85% de los casos se diagnostican antes de los 65 años, menos de 0,1% en menores de 50 años, y la edad media de muerte es 78 años.5

La incidencia de CaPr aumentó en forma explosiva en EUA a partir de 1985, cuando comenzó a utilizarse el PSA.6 (En esta nota, para denominar al Antígeno Prostático Específico se utilizarán en forma indistinta las siglas APE y PSA). Entre 1989 y 1992 creció 20% por año, coincidentemente con que 19% de los hombres blancos efectuaron PSA. Posteriormente se observó un descenso de 10% por año. En Inglaterra y Gales el examen diagnóstico es menos frecuente y en 1994 sólo entre 1 y 4% de los hombres mayores de 45 años efectuaron un PSA. No obstante estos datos, la tasa de mortalidad es similar en ambas poblaciones, en Inglaterra y Gales 27,1 por 100.000 en 1992 y en EUA 26,7 por 100.000 en 1991. En ambas poblaciones y en todos los grupos etarios en 1997 se registró un descenso de la mortalidad a 24,7 y 22,5 por 100.000 respectivamente, indicativo de la importancia que pueden tener los cambios en el manejo de la enfermedad. Pueden colaborar, entre otros factores, la utilización de terapéuticas que al extender la sobrevida permiten que la muerte se produzca por otras causas, y cambios en la exposición a factores de riesgo, como la dieta, aunque difícilmente se reflejen en índices de mortalidad. Aunque la tendencia a la baja de la mortalidad es similar en EUA y el Reino Unido no necesariamente significa que tengan un mismo origen, siendo demasiado temprano para que en el primer país se adjudique este resultado al exitoso y exclusivo efecto del cribaje.

Antígeno prostático específico

Wang en 1979 denominó así a una glicoproteína aislada de la próstata formada por una cadena simple de glicoproteínas con 237 aminoácidos y peso molecular 34 kDalton. Es responsable de la disolución del gel del semen fresco y se encuentra en el suero en forma libre en el 5%, o combinada con la alfaquimotripsina en el resto. Su período de vida medio es de tres días y se lo ha encontrado también en la mujer y en otros tejidos en cantidades ínfimas. Por razones desconocidas la proporción de PSA libre es menor en los hombres con cáncer de próstata.

Valores normales

Establecer valores "normales" de PSA resulta problemático ya que es marcador de células prostáticas y no de cáncer. Para su determinación existen distintas tecnologías y al no existir tablas de equivalencias este hecho debe ser tenido en cuenta para comparar resultados.

Además de variaciones con edad y tamaño de la glándula, algunas patologías producen aumento de PSA; entre ellas la más común es la hiperplasia prostática benigna (HPB), además de prostatitis, retención aguda de orina, maniobras instrumentales, colocación de sondas, intervenciones quirúrgicas transuretrales y biopsias de próstata entre otros. No hay consenso sobre el efecto del tacto rectal, la eyaculación o el ejercicio físico (bicicleta) sobre el PSA. En Rosario (SF) no se registraron variaciones significativas de PSA con la eyaculación.7

También en Rosario, en una población de 508 hombres derivados por urólogos a un mismo laboratorio y previa exclusión de los cánceres demostrados, se encontraron los siguientes valores medios: 1,5; 2,0; 2,9; 3,4; y 5,0 ng/ml para 5ª, 6ª, 7ª, 8ª y 9ª décadas respectivamente, comprobándose un sostenido aumento con la edad.8

En otra investigación en Villa Gobernador Gálvez (SF) en 323 hombres, de edad media 58,2 años, se encontraron valores de 0,3; 0,7; 1,2; 1,9 y 3,5 ng/ml para 5ª, 6ª, 7ª, 8ª y 9ª décadas respectivamente, comprobándose un sostenido aumento con la edad y diferencias significativas entre esa población general y la población urológica. El 91,5% de los hombres ≥ 60 años tienen PSA ≤ 2 ng/ml.9

Estudios randomizados de cribaje

El cribaje trata de detectar una enfermedad en un estadio en que la cura o el control es posible y la única forma de proveer evidencia directa para determinar el efecto del ScrPCa sobre la mortalidad específica es mediante estudios randomizados.

Actualmente se hallan en curso dos estudios, el European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) y el del American National Cancer Institute para el cáncer de próstata, pulmón, colon y ovario (PLCO) que utilizan el PSA.10 Los mismos comenzaron a principios de 1990 y sus resultados se esperan para 2008. Algunos ensayos no randomizados ni controlados han comunicado resultados exitosos señalando que el cribaje ha logrado aumentar el tiempo de sobrevida desde el diagnóstico de la enfermedad. La sobrevida es una medición imprecisa expuesta a diversos sesgos y en el cáncer de próstata el tiempo de sobrevida es tanto mayor cuanto antes se haga el diagnóstico. En el cáncer hallado por cribaje el diagnóstico se hace antes del comienzo de los síntomas y el tiempo de evolución es más prolongado que el del cáncer que se diagnostica cuando comienzan los síntomas.11 Sin embargo, desde el comienzo de los síntomas hasta la muerte transcurre igual tiempo para ambos; se agrega así un lapso erróneamente considerado como de sobrevida o "sesgo por tiempo prestado". Los cánceres indolentes o insignificantes hallados por cribaje, dada su prolongada sobrevida, deforman los resultados; ése es el "sesgo por larga evolución". Finalmente el hallazgo de cánceres que no hubieran sido identificados durante el resto de la vida provoca un "sesgo por sobrediagnóstico". Estos datos justifican considerar la mortalidad y no la sobrevida para evaluar el cribaje.

Algunos datos polémicos

Como el PSA es producido por toda célula prostática, a mayor número de células mayor PSA.

Para Stamey la HPB, por lejos la más frecuente patología prostática, es la responsable de valores de PSA entre 2 y 12 ng/ml.12 Esta afirmación concuerda con la baja especificidad del PSA con cifras entre 4 y 10 ng/ml, donde 75% de los hombres biopsiados no tienen cáncer.13 Dicho autor comprueba además igual índice de curación con prostatectomía total para PSA pre-operatorios entre 2 y 12 ng/ml, sin poder calcular por la cifra el volumen y grado tumoral.14 Afirma que, la probabilidad de curación de un CaPr supuestamente localizado con PSA de 2 ng/ml es la misma hasta que con valores de 10-12 ng/ml, y que el curso de esta evolución puede llevar bastante tiempo. Finalmente recomienda dirigir toda la investigación en CaPr a la búsqueda de marcadores que individualicen los cánceres con grado 4-5 de Gleason. Éstos son los responsables del mayor número de muertes y su diagnóstico precoz permitiría tratamientos curativos.

Grimes y Schultz dicen que el uso inadecuado de análisis para cribaje puede quitar al hombre su percepción de salud, iniciarlo en exámenes diagnósticos peligrosos y malgastar los recursos destinados al cuidado de la salud.15

Posición respecto al cribaje en instituciones de diferentes países

La US Preventive Service Task Force (USPSTF) dice que no hay evidencia suficiente para estar a favor o en contra del cribaje rutinario de CaPr mediante PSA o tacto rectal.5 Que hay buena evidencia que el PSA puede detectar casos en estadios tempranos aunque las evidencias que indiquen que los resultados de la detección temprana mejoran la salud son confusas e inconclusas.5 Otras organizaciones médicas importantes de EUA (American Academy of Family Physicians, American Cancer Society, American College of Physicians-American Society of Internal Medicine, American Medical Association, American Urological Association) recomiendan que el clínico debe discutir con el paciente los riesgos posibles y los beneficios potenciales del cribaje con PSA y tener en cuenta sus preferencias y decisión individual para investigar. En general recomiendan que los candidatos sean hombres mayores de 50 años y con expectativa de vida mayor a diez años.

Del otro lado del Atlántico la evaluación del National Health Service de Gran Bretaña señala que no existe evidencia suficiente para recomendar la introducción del ScrCaPr, considerando que no mejora ni la sobrevida ni la calidad y puede causar más daños que beneficios.16 Sin embargo, agrega que "a cualquier hombre que esté considerando la realización de un PSA se le debe brindar información detallada para permitirle que elija libremente si desea o no realizarlo". Esta opción, aunque para cumplirla necesite por lo menos veinte minutos, intenta reducir el número de análisis como ocurre muchas veces cuando el hombre bien informado prefiere no realizar ningún análisis.17

Los medios y el cribaje

Seguramente cuando Wilkes y Yamey criticaron en el San Francisco Chronicle del 12-01-02 la inconsistencia del PSA debido al frecuente hallazgo de tumores inocuos que llevan al hombre a tratamientos con importantes efectos indeseables, y además dijeron que el cribaje no está justificado en hombres saludables por la falta de probada evidencia de sus efectos sobre el futuro de la enfermedad, no imaginaron la repercusión que su artículo tendría.17 Ese mismo día comenzaron las acusaciones y amenazas y, en un correo electrónico titulado "Atención Hombres" se urgía a la comunidad a entrar en acción. La reacción pública abarcó desde compararlos con Mengele, pasando por llamarlos geriatricidas, o desearles que tuvieran un CaPr, hasta enérgicos reclamos a la Universidad de California-Davis para que los despidieran. ¿A qué se debió esta reacción? Los autores la explican diciendo: "Los activistas del PSA son muy apasionados en sus creencias y consideran que el análisis rutinario es bueno para la salud y quieren creer que el cribaje va hacer un mundo de diferencias", y continúan: "Nos enfrentamos con un poderoso lobby pro-screening destinado a hacer dinero con la prédica de que cada hombre debe conocer su PSA, apoyada en políticas y no en evidencias; creemos que voces de escepticismo como las nuestras van a ser siempre descalificadas".

Una situación similar ocurrió en Australia, cuando el Jefe Ejecutivo del Cancer Council Australia, profesor Alan Coates, declaró que él no se hacía PSA porque no había pruebas de que fuera suficientemente útil.18 Su declaración impactó en los medios, que lo denominaron "profesor apóstata", promotor de "políticas públicas vandálicas" y culpable de que un sponsor retirara su apoyo para una campaña pública de prevención. Otros reclamos provinieron de prominentes urólogos y activistas que solicitaban su renuncia al cargo.

En nuestro país y bajo el sugestivo título de "Menor Mortalidad" se recomienda "que la población tome conciencia acerca de la importancia de realizar periódicamente exámenes –por ejemplo Papanicolaou en las mujeres y APE en los hombres– que ayudan a la prevención".19

Frecuencia propuesta para repetir la determinación de PSA

Según Hugosson, los hombres con PSA menor a 1 ng/ml representan el 50% de la población de cribaje y tienen "0" riesgo de aumentar el PSA a más de 3 ng/ml o desarrollar cáncer en los próximos dos años, por lo que puede ser adecuado separar por dos años o más la repetición de la determinación.20 En hombres con PSA entre 1 y 2 ng/ml el control puede extenderse a 2 años teniendo en cuenta el bajo riesgo de cáncer incurable hallado en esta segunda investigación. En hombres con PSA entre 2 y 3 ng/ml la segunda determinación de PSA puede hacerse antes de 2 años ya que 3 de los 9 cánceres que se produjeron en su investigación estaban en ese grupo y el PSA había aumentado.

Por otra parte, evidencias del Baltimore Longitudinal Study for Aging indica que en los hombres mayores a 65 años con PSA ≤ 1ng/ml puede interrumpirse sin riesgo la realización de controles.21

Teniendo en cuenta los valores hallados en nuestro medio, donde 91,5% de los hombres de 58 años de edad promedio tienen valores de PSA ≤ a 2 ng/ml, puede estimarse como muy bajo el número que necesita control con una frecuencia menor a 2 años; el intervalo puede ser aún más espaciado con valores ≤ a 1 ng/ml.9

Conclusión

Es probable que el atento lector a esta altura se pregunte: ¿Qué debo hacer? ¿Solicito un APE a este paciente? ¿Cuál es el valor normal? Todo esto que he leído, ¿de qué me sirve? Mis ideas están más confusas que claras...

Asimismo es posible que la "receta" para actuar no esté a mano pero, ésta es la realidad sobre ScrCaPr y debe ser conocida por el médico dispuesto a solicitar un APE.

De acuerdo con la evidencia existente en otros países, no parece sensato realizar programas de detección masiva de CaPr en nuestro país. Por otra parte, acceder a la solicitud de un paciente o indicar por propia iniciativa del médico la realización de un PSA debe estar precedido por una explicación completa sobre los riesgos y beneficios de esta solicitud, actitud que a veces significará su negativa a la realización del análisis.

Se debe tener mucha precaución en no dejarse atrapar por conductas foráneas o locales no basadas en la evidencia, que muchas veces ocultan intereses ocupados más en su propio beneficio que en cuidar la salud del hombre.

En definitiva, no parece adecuado el uso del PSA por un médico sin un conocimiento profundo de la historia natural del cáncer de próstata y de la compleja y riesgosa sucesión de procedimientos que puede desencadenarse. Todo esto puede, por lo menos, poner en riesgo la calidad de vida del paciente, muchas veces sin un beneficio equivalente. Se debe esperar a que los estudios randomizados controlados a largo plazo brinden nuevos resultados para luego seguir una conducta.

Fernando Premoli

Urólogo

Miembro del Comité de Redacción de la Revista Médica de Rosario

Dirección postal: Ituzaingó 640, (2000) Rosario, SF

Correo electrónico: fpremoli@cyberia.net.ar

Internet: www.lalcecrosario.org.ar/premoli.htm

Bibliografía

1. Sirovich BE, Schwartz LM, Woloshin S: Screening men for prostate and colorectal cancer in the United States. JAMA 289:1414-20, 2003.
2. Premoli F: Prostatectomía radical: ¿mito o realidad?Anuario Fundación Dr. J. R. Villavicencio; Rosario, 1997:47-56.
3. Sakr WA, Grignon DJ, Haas GP, y col: Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol 30:138-44, 1996.
4. Grönberg H: Prostate cancer epidemiology. Lancet 361:859-64, 2003.
5. Harris R, Lohr KN: Screening for prostate cancer: An update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 137:917-29, 2002.
6. Oliver SE, Gunnell D, Donovan JL: Comparison of trends in prostate cancer mortality in England and Wales and the USA. Lancet 355:1788-9, 2000.
7. Premoli F, Sosa C, Maximino G, y col: Eyaculación y antígeno prostático específico. Comunicación al Congreso Argentino de Urología. Santa Fe, 1995.
8. Premoli F, Sosa C, Garimaldi N, y col: Antígeno Prostático Específico (APE). Resultados obtenido con 849 determinaciones en 641 pacientes de la ciudad de Rosario. Comunicación al Congreso Argentino de Urología. Buenos Aires, 1994.
9. Premoli F, Bragagnolo J, Domínguez E, y col: PSA en 326 concurrentes a la Primera Semana de la Salud del Hombre y su Próstata – Mayo 1998, Va. Gdor. Gálvez (SF), y su relación con distintas variables. Comunicación al Congreso Argentino de Urología. Buenos Aires, 2001.
10. Parkinson MC, Bott SRJ, Montironi R, Melia J: Screening for prostatic cancer and its evolution within Britain. J Pathol 197:139-42, 2002.
11. Patz EF, Goodman PC, Bepler G: Screening for lung cancer. N Eng J Med 343:1627-33, 2000.
12. Stamey TA, Johnstone IM, McNeal JE, y col: Preoperative serum PSA levels between 2 and 22 ng/ml correlate poorly with post-radical prostatectomy cancer morphology: PSA cure rates appear constant between 2 and 9 ng/ml. J Urol 167:103-11, 2002.
13. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW: Prostate specific antigen: a decade of discovery – what we have learned and where we are going. J Urol 162:293-306, 1999.
14. Stamey TA: Limitations of serum PSA below 10 to 12 ng/ml. AUA News, Sept/Oct 2002:31.
15. Grimes DA, Schultz KF: Uses and abuses of screening tests. Lancet 359:881-4, 2002. 16. Donovan JL, Frankel SJ, Neal DE, Hamdy FC: Screening for prostate cancer in the UK. Brit Med J 323:763-4, 2001
16. Ransohoff DF, McNaughton Collins M, Fowler FJ: Why is prostate cancer screening so common when the evidence is so uncertain? A system without negative feedback. Am J Med113:663-7, 2002.
17. Wilkes M, Yamey G: The PSA storm. Brit Med J 324:431, 2002.
18. Chapman S: Fresh row over prostate screening. Brit Med J 326:605, 2003.
19. "La Nación" 4/04/2003, p 1, col 6.
20. Hugosson J, Aus G, Lilja H, y col: Prostate specific antigen bases biennial screening is sufficient to detect almost all prostate cancer while still curable. J Urol 169:1720-3, 2003.
21. Pearson JD, Bell B, Landis P, y col: When is PSA testing no longer necessary?J Urol 159:178, 1998.

EL CEREBRO DE EINSTEIN

JOSÉ M. GUTIÉRREZ MÁRQUEZ

Ex-Profesor Titular de Neurología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.

"...Quiero saber cómo Dios creó este mundo. Quiero saber cómo piensa, lo demás son sólo detalles..."

Albert Einstein.

A fines del siglo XIX, Franz Joseph Gall (1758-1828) arriesgó y perdió su bien ganado prestigio de neuroanatomista en Viena. Basándose en observaciones de poco rigor científico postuló que palpando las protuberancias del cráneo de una persona se podían sacar conclusiones sobre su capacidad intelectual, sus habilidades y su personalidad. Llamó Frenología a esa "ciencia". Su fama en Europa y América duró poco y él y sus ideas fueron desprestigiados.

Sin duda que el atractivo de la Frenología residía en no tener que esperar a la muerte de una persona para estudiar su cerebro, cosa que sólo se lograría un siglo más tarde con las actuales técnicas de neuroimágenes.

Sin embargo la Frenología llamó la atención sobre el estudio de los lóbulos cerebrales que yacían bajo protuberancias craneales. Ya Broca, en Francia, había establecido la correlación neuroanatómica entre una lesión en el hemisferio dominante y trastornos del lenguaje, y un neurólogo inglés, Hughlings Jackson, con su teoría de los niveles de integración del sistema nervioso, reavivó el interés por estos temas.

Hoy la moderna Neurociencia sigue buscando "cómo el cerebro crea la mente" y sin duda tanto Descartes como Einstein habrían tenido mucho interés en asistir a la reunión del Congreso Anual de la Sociedad de Neurociencias en Orlando (Noviembre 2 al 7 de 2002), ¡y quizás hubieran aportado sus comunicaciones a las 13.000 ya aceptadas!

Nosotros, pobres mortales, tuvimos siempre la bendita curiosidad insatisfecha por saber cómo pensaba Einstein, y en los últimos años, al tener los neuropatólogos y neuroanatomistas acceso a su cerebro, nuestras esperanzas de deducir algo de su estudio han aumentado. No nos han desalentado las numerosas citas sobre la falta de correlación del peso del cerebro de algunos famosos literatos con su genialidad. Así, el cerebro de Anatole France pesaba un poco más de 1.000 g, y el de Iván Turguenev algo más de 2.000 g.

Hans Albert Einstein autorizó en 1955 la preservación del cerebro de su padre para los estudios que pudieren hacerse en el futuro. Ya se había dispuesto

lo mismo con los cerebros de famosos científicos como el matemático Karl Gauss y el médico William Osler, así como con el de Lenín.

Einstein tenía curiosidad sobre el funcionamiento de su mente como lo prueba la anécdota que paso a relatar: mi viejo amigo, el neurólogo cordobés Ángel Monti, coincidió conmigo durante nuestra estadía en los EUA.

Yo estaba en el laboratorio de EEG del Johns Hopkins y él en el del Massachussets General Hospital. Corría el año 1952. Monti trabajaba junto a un joven neurofisiólogo latinoamericano, el doctor Orellano, y ambos tomaron la iniciativa de ir a Princeton y tomarle un EEG (estudio en esa época novedoso) a Albert Einstein, quien con una simple llamada telefónica accedió a hacerlo. Cargaron el pesado equipo Grass de seis canales en una rural y, viajando de Boston a Princeton, llegaron al departamento de Einstein, quien abrió él mismo la puerta. Quizá le haya llamado la atención que quienes llegaban del Massachussetts General fueran dos latinoamericanos... El EEG no mostró nada de particular, pero fue motivo de un artículo aparecido en la revista Life.

La fama del físico era entonces universal por su Teoría de la Relatividad, que cambió la concepción del universo tal como lo habían fijado hasta ese entonces Galileo y Newton. Estos dos hombres, junto con sus contemporáneos Maxwell y especialmente Lorentz, fueron reconocidos siempre por Einstein como sus padres científicos.

Einstein nació en Ulm, a orillas del Danubio, en el sur de Alemania, en 1879 y en el seno de una familia judía de comerciantes poco exitosos. Estudió física y matemática en el Politécnico de Basilea sin distinguirse demasiado y desde muy joven fue muy crítico de los métodos autoritarios de la docencia en Alemania. "Es casi un milagro –decía– que los actuales métodos de enseñanza no hayan todavía estrangulado la santa curiosidad de la Investigación; porque lo que esta delicada plantita requiere más que nada, aparte de la estimulación, es la Libertad."

Para sobrevivir económicamente consiguió, ya graduado, un puesto como perito en la Oficina de Patentes de Berna en donde debía juzgar la factibilidad y operatividad de los diversos aparatos que presentaban los inventores con sus diseños gráficos y ecuaciones para ser patentados. Era un esfuerzo imaginativo visual, pues esos aparatos la mayor parte de las veces (como los que imaginaba Leonardo) nunca llegaban a fabricarse o funcionar.

Algo se estaba gestando en el cerebro de ese joven alemán perito en la Oficina de Patentes. Sus amigos describían en él largos períodos de abstracción o distracción en que permanecía con los ojos abiertos pero vacíos y sin luz durante varios minutos.

"Lo esencial –decía él– en la existencia de un hombre como yo es lo que piensa y cómo lo piensa, no lo que hace o lo que sufre."

Y en su breve ensayo autobiográfico que él titulaba irónicamente su "necrológica" nos ilustra algo más sobre su manera de pensar diciendo: "Las entidades psíquicas que pueden servir como elementos del pensamiento son ciertos signos e imágenes más o menos claras que pueden ser reproducidas o combinadas a voluntad... Pero desde un punto de vista psicológico, este juego combinatorio parece ser la característica esencial del pensamiento productivo antes que haya relación alguna con palabras u otro tipo de signos que puedan ser comunicados a otras personas.

Los elementos arriba mencionados son en mi caso de tipo visual o muscular" (por muscular querría él significar imágenes en movimiento, o quizás él mismo imaginaba su propio cuerpo en movimiento).

"Las palabras convencionales u otros signos tienen que buscarse laboriosamente sólo en una fase secundaria, cuando el mencionado juego asociativo está suficientemente establecido y puede ser reproducido a voluntad."

Estas imágenes eran muy probablemente las que pasaban por el cerebro de Einstein cuando pensaba abstraído en sus horas libres del trabajo en la Oficina de Patentes. Hay quien dice que al estudiar la factibilidad de los inventos sobre los que tenía que pasar dictamen, él se veía forzado a efectuar ese juego imaginativo de tipo visual y de movimiento. Esta forma de pensar será tomada para su correlación neuroanatómica, como veremos más adelante.

Los jóvenes físicos Hoffmann e Infeld trabajaban con él en 1937, y cuando llegaban a un obstáculo insuperable en su tarea, buscaban la ayuda de Einstein.

Hoffmann cuenta: "Hacíamos una pausa, Einstein se ponía de pie tranquilamente y decía en su inglés pintoresco ‘Pensaré un poco’. Dicho esto él empezaba a caminar de un punto a otro o en círculos, sin dejar de retorcer un mechón de su largo pelo gris con su índice. En esos momentos de gran expectación, Infeld y yo permanecíamos completamente quietos, sin atrevernos a movernos o hacer ruido alguno por miedo a interrumpir el curso de su pensamiento. Muchos minutos pasaban de este modo y entonces, de repente Einstein se relajaba visiblemente y una sonrisa iluminaba su cara... entonces nos decía la solución del problema que casi siempre funcionaba y nos parecía ahora muy simple. Pero esa magia se realizaba en forma invisible en los recovecos de su mente por un proceso que nosotros no podíamos sondear. Desde este punto de vista era una experiencia muy frustrante para nosotros."

Durante los años 1903 al 1905, el joven físico aún desconocido se dedicó con la ayuda de sus amigos Michele Besso y Marcel Grossman a estudiar la matemática teórica que le permitiera expresar en ecuaciones su nueva visión de los problemas de la física. El fue siempre un físico matemático y no un experimentador, salvo en los que llamaba "experimentos mentales".

Con sus amigos formaban un grupo al que llamaban "La Academia Olimpia" en la que se reunían a discutir obras de Ernst Mach, J. Stuart Mill, David Hume, Platón, Poincaré, Spinoza, Helmholtz, Ampère y también Sófocles, Racine y Dickens. Esta lista de autores puede parecer un poco abigarrada y heterogénea, pero muchas de sus ideas respecto al método científico pueden haberse originado en esas discusiones.

A partir de 1905 envió tres artículos que fueron aceptados para su publicación en los Annalen der Physik y que trataban: el primero sobre La Teoría Corpuscular de la Luz; el segundo, llamado Teoría de la Energía Kinética, explicaba el llamado movimiento browniano de las partículas invisibles suspendidas en un líquido y abrió las puertas al estudio de los átomos en más detalle. El tercero, que luego se llamó Teoría Especial de la Relatividad, incorporaba nuevos conceptos sobre el espacio y el tiempo, al que integraba en las ecuaciones como la cuarta dimensión. El contenido de estas tres publicaciones no fue aceptado o, podríamos decir, digerido fácilmente por el mundo científico del comienzo del siglo XX, pero el nombre de Einstein fue siendo poco a poco reconocido por los grandes hombres de la física.

La Teoría Especial de la Relatividad permitió a Einstein predecir que cuando un rayo de luz pasara cerca de un cuerpo con una gran masa, este rayo se curvaría. Por ejemplo, la luz de una estrella pasando cerca del sol debería ser desviada levemente por la gravedad. Esta deflección podría ser medida cuando la propia luz del sol fuera ocultada durante un eclipse. Einstein predijo una específica cantidad de desviación y este vaticinio incitó a un grupo de astrónomos británicos (apenas terminada la Primera Guerra Mundial con la derrota de Alemania) a poner a prueba lo afirmado por el joven físico alemán y se trasladaron en mayo de 1919 en dos costosas expediciones a una isla de África Occidental y a un lugar del Brasil; tuvieron éxito en fotografiar estrellas cerca del sol eclipsado. La luz se había desviado tal como Einstein lo había predicho.

"Querida mamá, –decía la carta de Einstein– H. A. Lorentz me ha telegrafiado que las expediciones británicas han probado realmente la desviación de la luz cerca del sol." Esto confirmaba experimentalmente la Teoría Corpuscular de la luz, y el Times de Londres escribía "la teoría ha servido para echar por tierra creencias sostenidas desde hace años y para exigir una nueva filosofía que barrerá casi todo lo que hasta ahora ha sido aceptado como base axiomática del pensamiento físico".

La difusión de esta noticia por todo el mundo hizo que su fama en los ambientes académicos se transformara en la popularidad de su nombre y de su Teoría de la Relatividad. Einstein trató siempre con ejemplos sencillos de hacer comprensible a la gente la distinta percepción del espacio y del tiempo que tendrían observadores que se desplazaran libremente en el espacio cambiando su posición el uno con respecto del otro.

La lectura del número especial del Scientific American que se titula A Matter of Time y que acaba de aparecer (septiembre de 2002) puede ayudar a aclarar las ideas. La fama y la popularidad tuvieron poca influencia en la carrera científica de Einstein, pero algunas citas de sus comentarios en esa fecha nos ubicarán mejor. Decía Einstein: "Me he transformado en el Rey Midas, excepto que todo lo que toco no se transforma en oro sino en un circo."

El anuncio de los resultados del eclipse causaron sensación y no sólo entre los científicos, sino que hizo tomar conciencia al público de que él y otros hombres de ciencia estaban dando vuelta los conceptos establecidos sobre el tiempo, el espacio, la materia y la energía. Su nombre se transformó en el símbolo de la nueva física. Como vemos que pasa hoy todos los días, algunos periodistas exageraron dramáticamente las cosas y sobre todo la incomprensibilidad de su teoría, asegurando que sólo un genio podría entenderla. Pero también pensadores más serios como filósofos, artistas y gente común con suficiente educación, se tomaron el trabajo de estudiar los nuevos conceptos y ellos también eligieron a Einstein como la cumbre del pensamiento humano.

En 1921 le fue otorgado el Premio Nobel por sus investigaciones sobre el efecto fotoeléctrico. Cuatro años después, al comienzo de 1925, había emergido una nueva Teoría Cuántica que nutrió a una nueva generación de físicos teóricos. A la cabeza de ellas estaba el físico danés Niels Bohr, quien opinaba que nunca se podría predecir el preciso momento en que un átomo emitiría un quantum de luz. Einstein no podía aceptar esta falta de certeza y las discusiones eran interminables. Se convirtió así en el más destacado crítico del principio de incertidumbre de Bohr, al que desafió a resolver un problema que expuso en una conferencia a la que ambos asistían en 1930. Einstein pedía que se imaginase una caja llena de radiación con un reloj acoplado a una de sus paredes. El reloj está diseñado para abrir y cerrar un diafragma y permitir que escape un fotón. Pésese la caja otra vez algún tiempo después, y tanto la energía del fotón como el tiempo de su escape pueden ser medidos con una exactitud arbitraria. Por supuesto esto no significaba un experimento real sino un "experimento imaginado". Se dice que Niels Bohr no durmió bien esa noche y Einstein durmió feliz después de su desafío sobre el Principio de Incertidumbre. Sin embargo Bohr fue el último en reír, pues al día siguiente ya tenía la solución: la masa se mide colgando un peso compensador debajo de la caja. Esto a su vez imparte un momentum a la caja y hay un error en la medida de su posición. El tiempo, de acuerdo a la relatividad, no es absoluto y el error en la posición de la caja se transforma en un error en la medida del tiempo. Aunque Einstein nunca estuvo feliz con el Principio de Incertidumbre, a regañadientes tuvo que aceptarlo después de la explicación de Bohr. Esta anécdota ilustra también sobre la manera de pensar y los experimentos mentales a los que la dotación neuronal de estos sabios les daba acceso.

Einstein siguió siempre buscando una Teoría del Campo Unificado del Universo Físico. Todas sus ecuaciones fueron rechazadas por fallas detectadas por él mismo o por otros físicos.

"Dudo –decía– de mi capacidad para llegar a esta solución, pero alguna vez alguien lo logrará. No tengo razones lógicas para decir esto pero un cosquilleo en mi meñique me dice que se logrará. Nunca hay que perder la bendita curiosidad. La mecánica cuántica es ciertamente imponente. Pero una voz interna me dice que no es aún la última verdad. La teoría dice mucho pero realmente no nos acerca demasiado al secreto del Viejo. De cualquier modo estoy convencido de que Él no está jugando a los dados."

En la década del 30, Einstein había aceptado a la mecánica cuántica como una teoría consistente para la expresión estadística de la conducta de los átomos, la reconocía como la más exitosa teoría de nuestro tiempo. La teoría que él había ayudado a crear podía explicar casi todos los fenómenos físicos del mundo diario. Eventualmente sus aplicaciones incluirían a los transistores, lasers, una nueva química y aún más. Sin embargo él no podía aceptarla como completa porque su expresión matemática no describía sucesos individuales. El creía que aún podría encontrarse una que pudiera describir completamente cómo se comportaba cada átomo individual. Siguiendo el enfoque de su propia teoría general de la relatividad, esperaba llegar más allá que la mecánica cuántica. La búsqueda de esta teoría más profunda le iba a ocupar el resto de su vida.

En 1933 aceptó incorporarse al Institute of Advanced Studies en Princeton, Nueva Jersey. En 1940 tomó la ciudadanía de los EUA luego de haber renunciado a la de Alemania como expresión de su rechazo a la persecución de los judíos alemanes. Bohr por su lado debió salir de Dinamarca cuando Alemania la invadió, ya que su mujer era de origen judío. Por esa circunstancia se encontró Bohr trabajando en el Proyecto Manhattan en Los Álamos.

 

Figura 1

Foto de Einstein a los 20 años, cuando su cerebro concibió los tres trabajos que en 1905 fueron aceptados en los Annalen der Physik. Sin duda la estructura de ese cerebro y su capacidad funcional no eran las mismas que las del mismo cerebro a sus 76 años, y que será objeto de este artículo. Intentamos de algún modo borrar la imagen popular del viejito de larga cabellera blanca según el circo armado por la prensa y del que se quejaba Einstein.

Hablando de las familias de los personajes célebres de la Historia, Churchill decía: "No se puede hacer Historia y criar una familia ", y Einstein no fue la excepción. Albert se casó con su novia de estudiante, una joven serbia llamada Mileva Maric, de la que estuvo enamorado, pero la fama y su popularidad los fueron separando. Mileva chocó con el rechazo de los padres de Albert al no ser judía. La primera hija fue dada en adopción a los pocos meses a familiares serbios y se cree que murió de pequeña sin saberse más de ella. Luego tuvieron dos hijos a los que él vería poco. En 1919 Albert y Mileva se divorciaron. A los pocos meses él se casó con su prima Elsa Löwenthal, con la que tampoco fue muy feliz. Elsa murió en 1936 y él pasó los últimos veinte años de su vida acompañado por una de las hijas de Elsa y su fiel secretaria de toda la vida.

"Me he instalado espléndidamente en Princeton donde vivo hibernando como un oso en su cueva." Y agregaba: "Soy feliz porque no tengo que pedirle nada a nadie. No me importa el dinero. Los premios, títulos y distinciones no significan nada para mí. No estoy ansioso de halagos. La única cosa que me produce placer aparte de mi trabajo, mi violín y mi barca a vela, es saber que soy apreciado por mis colaboradores."

Su anciana vecina en Princeton lo vió un día llamar a su puerta y pedirle que lo dejara ir a tocar el violín acompañando al piano que ella tocaba bien y que él escuchaba desde su casa, y así fue.

Einstein era judío no practicante, pero en toda su vida nunca perdió oportunidad para mostrar apoyo a la comunidad judío-alemana cuando era atacada por los antisemitas. Sus creencias religiosas se resumen con estas dos citas: "Yo creo en el Dios de Spinoza que se revela en el armonioso orden de las cosas que existen y no en ese Dios ocupado con los destinos y acciones de las personas." Y la del epígrafe:"Quiero saber cómo Dios creó este mundo. Quiero saber cómo piensa, lo demás son sólo detalles."

Benedict de Spinoza (1612-1677) fue un filósofo holandés, hijo de judíos españoles emigrados. Su teoría moral era naturalista y de este mundo. Es opuesta a la visión religiosa trascendental de que la vida terrenal es sólo una preparación para el más allá. No son el dolor y una sensación de culpa por el pecado sino la alegría y la paz mental los motivos principales de su filosofía de la vida. Se empeña, en un intento clásico de los tiempos modernos, en construir un sistema racional y universal de la salvación humana que pueda pasar sin las sanciones supernaturales. Esta filosofía lo ha hecho particularmente atractivo a los científicos como Einstein, a poetas y en general a los liberales que buscaron de algún modo escapar a la intolerancia de la teología dogmática.

La fama de Einstein era motivo para que se solicitara su apoyo a muy diversas causas: la libertad de los presos políticos, la defensa de la democracia contra la expansión del fascismo. Hablaba en público y hacía declaraciones a la prensa.

Se incorporó al Sionismo, aunque no aceptó puestos en el gobierno de Israel y se apartó de la política israelí como rechazo a los atentados terroristas de los que actuaban en nombre de los violentos partidos Irgum Zvai Leumi y el grupo Stern durante el conflicto contra la ocupación británica de los territorios palestinos luego cedidos a Israel. (Sin duda hoy estaría identificado con Daniel Baremboin y su movimiento pacifista con sede en Sevilla...)

En 1930, a poco de ser elegido Hitler Canciller de Alemania, Einstein renunció a su ciudadanía alemana y abandonó su país, al que nunca volvió.

La ironía de este hombre pacifista fue que su famosa ecuación energía-masa expresada en la fórmula E= mc2 que dice que una partícula de materia puede ser convertida en una enorme cantidad de energía, tuvo una espectacular comprobación cuando en el llamado Proyecto Manhattan se produjo la bomba atómica y tiempo después la de hidrógeno: las armas más destructivas hasta entonces conocidas.

El Proyecto Manhattan tomó impulso cuando Einstein fue persuadido por sus colegas para escribir una carta al presidente Roosevelt urgiéndolo a estar atento y si fuera necesario "tomar pronta acción en el desarrollo de una bomba atómica" antes de que Alemania lo consiguiera.

Él no tomó parte en el trabajo atómico de Los Alamos, pues su condición de inmigrante judío con antecedentes que lo identificaban con los partidos de izquierda lo hacían sospechoso ante el FBI. No supo que se había conseguido una bomba hasta Hiroshima, pero su nombre quedó siempre asociado al comienzo de la Era Atómica. Los años posteriores a Hiroshima vieron al físico atómico Einstein transformarse en el ciudadano del mundo que desde Princeton y desde el comienzo de la Guerra Fría no se cansaba de decir: "Aquí, entonces, está el problema que les presentamos, crudo, temible e inescapable: ¿terminaremos con la especie humana o la humanidad renunciará a la guerra? La gente no se enfrentaría a esta alternativa, porque ¡es tan difícil abolir la guerra!"

Hasta aquí hemos tratado de dar un perfil de este hombre genial que murió bruscamente, durante el sueño, en un hospital de Princeton, luego de haber sufrido la ruptura de un aneurisma abdominal.

Si bien Einstein no había dejado nada explícito sobre el estudio de su cerebro, su hijo Hans Albert autorizó su preservación. Hasta la fecha esos estudios han sido tres.

La Dra. Marian Diamond, de la Universidad de California en Berkeley, sabía que la proporción entre células gliales y neuronas era mayor en el cerebro de las ratas que habían sido criadas en ambientes estimulantes comparadas con el de animales criados en aislamiento. Diamond consiguió que el patólogo Harvey, que había conservado el cerebro de Einstein, le remitiera cuatro pequeños bloques de las áreas frontales (área 9) y parietales (área 39). El estudio estadístico de la población neuronal y glial de esas áreas comprobó que la proporción glía-neurona era significativamente más alta en las áreas parietales inferiores izquierdas. En esas regiones la diferencia era llamativamente muy alta. Diamond comparó sus cifras con las obtenidas de los cerebros de once hombres sanos de cerca de 70 años de edad, pero por supuesto no pudo compararlas con cerebros de científicos equiparables a Einstein. Se interpretó que estos hallazgos de mayor cantidad de glía para cada neurona marcaban un mayor consumo energético a nivel de esas áreas del cerebro de Einstein.

Figura 2

Esquema de la cara externa de un hemisferio izquierdo de un cerebro normal en donde figuran en rayado el área 9 y el área 39, y en punteado el labio parietal de la cisura de Silvio, que como se verá en la figura 3, faltaba en el de Einstein. P: lóbulo parietal; T: lóbulo temporal.

El segundo estudio fue publicado en 1926 en la revista Neuroscience Letters e informaba que el peso del cerebro de Einstein, de 1.230 g, era un poco menor que el término medio de cerebros masculinos, que es de 1.400 g. La densidad neuronal en el área 9 era mayor, indicando que había posibilidad de acomodar mayor cantidad de neuronas a ese nivel. No se hace mención de la proporción con las células gliales.

El tercer estudio, que provocó mayor discusión, fue publicado en el Lancet en junio de 1999; sus autores son Sandra Witelson, Debora Kigar y Thomas Harvey de la Universidad McMaster, en Canadá. Dentro de las primeras siete horas de su muerte se extrajo el cerebro, se lo pesó y se lo perfundió con formol al 10% para fijarlo. Nada significativo se observó a simple vista. Después de la fijación se tomaron medidas directas del cerebro con un calibrador y también fotografías calibradas desde todos los ángulos del cerebro entero y de los hemisferios disecados. Cada hemisferio fue luego cortado en un total de 240 bloques de 10 cm3 cada uno, y la ubicación de cada bloque se marcó en las fotografías. Los bloques fueron incluidos en celoidina y se hicieron cortes histológicos. Su cerebro fue comparado con los de un grupo control de la Colección de Cerebros Normales de Witelson (los cerebros de esta colección han pertenecido a donantes voluntarios con examen neurológico, psiquiátrico y capacidad cognitiva normales). También se comparó el cerebro de Einstein con el de ocho hombres de 65 años de edad y con el de cincuenta mujeres de esa colección, para ver si había diferencia en los surcos y circunvoluciones.

 

Figura 3

Fotos tomadas en 1995 con cinco vistas del cerebro completo.

A: Vista superior. B: Lateral izquierda. C: Lateral derecha. D: Inferior. E: Sagital de hemisferio izquierdo.

Las flechas en cada hemisferio indican la rama posterior ascendente de la cisura de Silvio cuando corre a confluir con el surco post-central (post-rolándico). Comparar con la figura 2. Esta conformación del cerebro de Einstein hace que no se observe un labio parietal del opérculo de la cisura de Silvio.

Esta disposición diferente de los surcos de ambos hemisferios, dicen Witelson y col., es única en Einstein, haciendo que el cerebro sea de lóbulos parietales más amplios y de una forma global esférica comparado con los controles. En los cerebros testigo los lóbulos parietales son asimétricos, pero en Einstein eran simétricos, y esto se debía a que su lóbulo parietal izquierdo era más grande que lo normal y se asemejaba al hemisferio derecho en tamaño y forma. Como conclusión, los autores dicen que la anatomía del cerebro de Einstein estaba dentro de los límites normales, excepto en sus lóbulos parietales. En los dos hemisferios la morfología de la cisura de Silvio era única si se la comparaba con la de 182 hemisferios de la colección. Estas dos características sugieren que en ese cerebro hubo un desarrollo extenso de la parte posterior de los lóbulos parietales, que apareció tempranamente tanto en su dimensión longitudinal como en su espesor. El lóbulo parietal inferior es entonces más extenso.

El lóbulo parietal inferior está bien desarrollado en el cerebro humano y es un área de asociación secundaria que provee asociaciones intermodales entre estímulos visuales, somatoestésicos y auditivos. La cognición visoespacial, el pensamiento matemático y la imaginación del movimiento son fuertementemente dependientes de esta región. Esto podría explicar la manera en que el mismo Einstein describía su manera de pensar. También se ha observado una mayor extensión de las regiones parietales inferiores en otros físicos y matemáticos. Por ejemplo, tanto el matemático Gauss como el físico Siljeström tenían un desarrollo extenso de las regiones parietales inferiores.

El peso del cerebro de Einstein no era diferente del de los controles, indicando claramente que un cerebro grande y pesado no es una condición necesaria para una inteligencia excepcional. Las conclusiones de Witelson fueron objetadas por otros neuroanatomistas.2,3

Si bien estos resultados son interesantes, queda por verse si en cada genio físico-matemático se repite la misma anatomía. El estudio de los cerebros de los genios vivientes puede ser más accesible ahora en que no hay que esperar la autopsia. Las nuevas tecnologías de imágenes (RMN y PET y otras aún más recientes) que se están presentando en el mencionado Congreso de Neurociencias, podrán hacer evidentes no sólo las diferencias estructurales sino la actividad que sucede en las diversas regiones cerebrales durante su función. Todo esto sin olvidar que el cerebro no es un órgano homogéneo y funcionalmente centralizado sino que, de acuerdo a la teoría modular (el libro para leer es The Modular Brain, de Richard M. Restak), está organizado en módulos que no sólo controlan habilidades diferentes sino que pueden operar en forma independiente. Esto a veces sólo se hace evidente cuando se producen lesiones cerebrales (el libro para leer en este caso es El hombre que confundió a su mujer con un sombrero de Oliver Sacks). También interesa conocer el funcionamiento modular del cerebro de los casos del síndrome del Idiot Savant, que reúne numerosos casos estudiados y vivientes.4

El término Idiot Savant fue acuñado por Langdon Down, partiendo de la clasificación francesa de las oligofrenias, que llamaba idiot a los de cociente intelectual (CI) inferior a 25. Según Down el síndrome incluye a personas con diversos trastornos del desarrollo cerebral (ya sean congénitos o adquiridos por encefalitis o traumatismos), que presentan habilidades especialmente brillantes como islas sorprendentes dentro de un rendimiento con CI muy bajo. Se asocia a veces al autismo y es más frecuente en varones. Comprende habilidades en el área musical, de cálculo, de memoria visual y auditiva. Uno de los casos de austismo con este síndrome fue llevado al cine con la película Rain Man. Los hallazgos neurológicos y registros patológicos y en imágenes en estos casos apuntan preferentemente a lesiones del hemisferio izquierdo y en personas cuyo CI oscila entre 40 y 70. Sus habilidades son predominantemente no simbólicas, artísticas, visuales y motoras. Incluyen música, plástica, matemática y cálculo. Así, viven actualmente savants musicales (piano especialmente) que a veces van acompañados de una ceguera total. La mayor parte de los savants tienen un lenguaje pobre y son torpes en su vida social.

Más interesante para los neurólogos es el caso de los muy raros pacientes que durante el progresivo deterioro cognitivo de una forma de demencia pre-senil (la llamada demencia fronto-temporal, DFT) desarrollan habilidades para el dibujo y la pintura que antes no poseían. Su habilidad es visual y no verbal, y el defecto apunta a una lesión en el hemisferio izquierdo. Las nuevas herramientas que la neurología va adquiriendo rápidamente permitirán correlacionar el funcionamiento de estos casos incluyendo además de los savants a los prodigios y los genios.5

En su libro Einstein, historia y otras pasiones. La rebelión contra la ciencia en el final del siglo XX , su autor, Gerald Holton, dice que "en toda sociedad la forma en que se ve y utiliza la ciencia –como cuerpo de conocimientos, como fuente de aplicaciones técnicas, como generadora de modelos para el pensamiento y la acción, como un perturbador desafío a las ideas establecidas– afecta a su autoridad moral de forma muy parecida a los otras componentes muy importantes de una cultura, tales como la religión y el arte." Sigue diciendo Holton: "Desde hace aproximadamente una década está creciendo un movimiento en un sector de académicos, divulgadores elocuentes y políticos que constituye un desafío para la propia legitimidad de la ciencia en nuestra cultura. A través de esta campaña, conceptos tales como ‘el final de la era moderna’, ‘el final del progreso’ y ‘el final de la objetividad’ se están haciendo un lugar incuestionado en la opinión pública. Lejos de ser una fase pasajera o una preocupación fin de siècle, este movimiento señala el resurgimiento de una rebelión recurrente contra algunos de los presupuestos de la civilización occidental que provienen del período de la Ilustración. Un objeto principal de este cambio contracultural es el negar la afirmación de que la ciencia puede conducir a un conocimiento que es progresivamente mejorable, universalmente accesible en principio, está basado en el pensamiento racional y es potencialmente valioso para la sociedad en general. El impacto de esta rebelión reavivada en la vida del científico, en la educación de la juventud, en la comprensión pública de la ciencia en general y en la regulación del apoyo a la ciencia está creciendo perceptiblemente y se ha hecho visible incluso para los menos atentos. En este vacío del analfabetismo científico en nuestros futuros líderes están creciendo apresuradamente extrañas nociones sobre la ciencia, los científicos y sus papeles en la sociedad".

¿Qué pensaba Einstein a este respecto y cuál ha sido la influencia de su pensamiento en nuestra vida diaria? Un diccionario moderno de términos científicos contiene treinta y cinco entradas que llevan su nombre.

"Aparte de cambiar la propia ciencia Einstein ha influido en la vida cotidiana de todo el mundo de forma directa o indirecta a través de la incorporación de sus ideas en física a un enorme abanico de dispositivos y procesos técnicos, como por ejemplo la célula fotoeléctrica. Por lo tanto, estamos en deuda con él cada vez que se utiliza fotoemisión o fotoabsorción en el trabajo o en el hogar, para captar una imagen por medio de una televisión o para captar la banda sonora de una película o para componer la página de un libro o de un periódico mediante fotocomposición o para hacer una llamada telefónica a través de un cable de fibra óptica. En cada uno de estos casos si la ley exigiese una etiqueta en cada aparato que aclarara la propiedad intelectual, ésta llevaría en un lugar destacado: "Einstein, Annalen der Physik, 1905, etc., etc., etc."

Para terminar, entonces, dejemos que el cerebro de Einstein nos diga su pensamiento en una última cita: " La preocupación por el hombre mismo debe constituir siempre el principal objetivo de todo esfuerzo técnico – la preocupación por los grandes problemas no resueltos de cómo organizar el trabajo humano y la distribución de las materias primas de tal modo que asegure que el resultado de nuestro pensamiento científico pueda ser una bendición para la humanidad y no una maldición."

Como surge claramente, éste era un "genio bueno" cuyo pensamiento tratamos de redescubrir con la "bendita ingenuidad" de la que él siempre hablaba.

(Recibido: noviembre de 2002. Aceptado: diciembre de 2002)

Referencias

1. Witelson SF, Kigar DL, Harvey T. The exceptional brain of Albert Einstein. Lancet 353:2144-53, 1999.
2. Galaburda AM. Albert Einstein’s brain (carta). Lancet 354:1821, 1999.
3. Salvatori R. Albert Einstein’s brain (carta). Lancet 354:1821-2, 1999.
4. Treffert DA, Wallace GL. Islands of genius. Artistic brilliance and a dazzling memory can sometimes accompany autism and other developmental disorders. Sci Am 286:76-85, 2002.
5. Miller B, Cummings J, Miskin F. Emergence of artistic talent in frontotemporal demencia. Neurology 51:978-82, 1998.

GRIPE O INFLUENZA... ¿QUÉ ENCONTRAMOS DETRÁS DE LA ESCENA?

Osvaldo F. Teglia

Con cada otoño, como acompañando la caída de las primeras hojas, susurra en nuestros oídos y trata de llamar la atención de nuestras lecturas: llega con nuevos bríos la nueva vacuna antigripal... Muy cierto es que las vacunas constituyen la más segura y efectiva medida de protección de muchas enfermedades infectocontagiosas y debería considerarse "inadmisible" la ocurrencia en nuestros pacientes, hijos o en nosotros mismos de una enfermedad potencialmente prevenible por vacunas, y particularmente la vacuna antigripal. Es segura y efectiva; está destinada a prevenir la gripe o influenza y sus complicaciones, especialmente en pacientes mayores de 65 años o adultos y niños con enfermedades cardiopulmonares crónicas o incluido asma. También se recomienda su aplicación en personas que hayan requerido cuidado médico regular u hospitalización en el último año por enfermedades crónicas como diabetes, insuficiencia renal, hemoglobinopatías (anemias), o en pacientes con inmunosupresión de cualquier causa (incluida inmunosupresión causada por medicamentos o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana).

Recomendaciones provenientes de entidades científicas internacionales como el ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) de los EUA, publicadas en

Morbidity and Mortality Weekly Report (Abril 14, 2000), sustentan a partir de ese año el uso de la vacuna en mayores de 50 años y en embarazadas. Estos estándares de vacunación para niños, adolescentes y adultos son aprobados cada año por el ACIP –que depende del CDC (Center for Disease Control and Prevention)–, por la American Academy of Pediatrics y la American Academy of Family Physicians, y han sido avalados recientemente y publicados por la Infectious Diseases Society of America.1 Anteriormente la indicación de la vacuna antigripal se reservaba para personas que superaran los 65 años; pero a partir del invierno 2000/1 pasó a ser para mayores de 50 años en virtud de estudios que señalan una incidencia de hospitalización por influenza de 80-400 casos cada 100 mil habitantes entre 45 y 60 años, ostensiblemente superior a la que se da en décadas anteriores de la vida: entre 15 y 44 años es de 20-60 casos cada 100 mil, y más cercana a la de mayores de 65 años (200-1.000 casos de hospitalización cada 100 mil habitantes). Otro motivo que justificó esta ampliación de la indicación es que 24-32% de los mayores de 50 años tienen un factor de comorbilidad que constituye indicación de la vacuna antigripal (diabetes, enfermedad cardíaca o pulmonar). En países como el nuestro se mantiene la indicación para mayores de 60-65 años.

Mujeres que cursan el segundo y el tercer trimestre del embarazo durante el período invernal deberían vacunarse por un mayor rango de ataque de la gripe en esa condición (250 casos c/100 mil) que para mujeres de la misma edad no embarazadas; además la tasa de internaciones es 5 veces mayor en embarazadas con respecto a no embarazadas de la misma edad.

La vacuna es efectiva disminuyendo el número de ataques y la severidad de los mismos, sus complicaciones y muertes. La eficacia es estimada en el 75%, reduciendo la hospitalización por influenza en un 72%, si bien la efectividad disminuye en ancianos y es del 30-40%. La enfermedad contraída es particularmente de menor gravedad, sin riesgo de neumonía.

Es cada vez más reconocida la importancia de su aplicación, y se mejoran los niveles de cobertura años tras año en países desarrollados; por ejemplo los EUA vienen librando una dura lucha con sorprendentes éxitos: en 1989 el 33% de su población mayor de 65 años fue vacunada con antigripal; en el pasado invierno 2001/2 la mencionada población alcanzó una cobertura antigripal superior al 60% en algunos grupos (Early release of selected estimates from the National Health Interview [NHIS]. National Center for Health Statistics, date from January-June 01; released 2/4/2002) y se espera que la cobertura sea superior al 90% para el 2010.

¿Cómo alcanzó el gobierno norteamericano este sorprendente éxito en el Programa de Vacunación Antigripal? Las autoridades de Salud desde 1995 pusieron en marcha el Programa Healthy People 2000, que se planteó como objetivo primordial aumentar la cantidad de adultos que recibieran las vacunas antigripal y antineumocóccica. Las prioridades de este Programa fueron:

También se puede testimoniar que cada año se suele transitar el camino de la mediatez con la vacuna antigripal, a través de notas, artículos en diarios y revistas de interés general, al que este autor ha subscripto. El interés de estas campañas no debería ser otro que mejorar la utilización de la vacuna en nuestro medio.

Entre bambalinas subyace la no menos relevante evidencia científica de que la influenza o gripe puede ser una infección severa y causar la muerte, y que el éxito de la vacuna en las poblaciones expresadas (según la literatura) parece contrastar con su impacto en la prevención en ciertos grupos: se trata de los pacientes inmunocomprometidos, particularmente los trasplantados.

Si bien el rango de ataque de la influenza en la población de pacientes trasplantados depende de varios factores como la edad (más frecuente en niños pequeños y ancianos; las probabilidades de exposición estan dadas como más favorables ante contacto con chicos), el grado de inmunidad previo (las infecciones anteriores por influenza o inmunizaciones anteriores a la inmunosupresión se consideran protectivas). La naturaleza y magnitud de la epidemia también se consideran importantes variables de ataque. Se ha señalado un rango de ataque de hasta el 29% en este grupo de pacientes.2 Ljungman y col., conduciendo un estudio prospectivo en transplantados de médula ósea en 37 centros participantes del Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantantion, detectaron 40 infecciones respiratorias virales en 819 transplantes alogénicos y en 1.154 autólogos. Esto representa el 3,5% y el 0,4% de prevalencia en cada grupo de enfermedad infecciosa confirmada por laboratorio; el 40% de estos aislamientos fueron Influenza A.3 Se ha encontrado una incidencia de influenza del 23% en un centro de trasplantes de órganos sólidos en población pediátrica.4

Las complicaciones de la influenza son comunes y no son cosa menor en los pacientes trasplantados de médula ósea y órganos sólidos, sobresaliendo la neumonía y la bronquiolitis obliterante en el transplante pulmonar, y también complicaciones extrapulmonares como prolongada eliminación del virus, resistencia a las drogas antivirales del tipo inhibidores de M2; incluso se ha sugerido un aumento de incidencia de rechazo. Un reciente informe refiere un caso de influenza en un trasplantado hepático en quien el curso se complicó con miocarditis.5 Puede ocurrir disfunción hepática en pacientes trasplantados hepáticos con cirrosis, en tanto que el síndrome urémico hemolítico ha sido descrito en pacientes trasplantados renales 6 y la muerte por complicaciones de la influenza ha sido reportada como más frecuente en trasplantados que en otros huéspedes.

Las guías disponibles sobre vacunación antigripal corrientemente recomiendan la misma en pacientes trasplantados;7 pero, ¿cuáles son los beneficios que estamos produciendo con esta indicación, basados en medicina de evidencias…? La exhaustiva búsqueda bibliográfica no es alentadora a la hora de reclutar conclusiones beneficiosas. Existen muchos estudios que aceptan la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna antigripal en esta población; desafortunadamente estos estudios tienden a ser pequeños, no randomizados y usan diferentes definiciones de respuesta humoral; contienen además datos limitados sobre los regímenes de inmunosupresión de estos pacientes y el grado de función del órgano.

A pesar de estas deficiencias estos estudios sustentan las indicaciones corrientes de la vacuna antigripal en trasplantados, excepto postrasplante de médula ósea en sus primeros 6-12 meses. La inmunogenicidad de la vacuna ha variado enormemente entre estos pacientes en un rango que oscila entre el 0 y el 100%. Un estudio compararó la respuesta a la vacuna antigripal en 14 trasplantados de hígado vs. 9 adultos normales.5 Aunque la respuesta fue similar para los otros componentes de la vacuna, los trasplantados tuvieron una respuesta marcadamente menor de anticuerpos inhibidores de hemaglutinina contra el virus a/Sydney H3N2 (15 vs. 89%). Este último anticuerpo es considerado esencial en la prevención contra esta enfermedad. Kobasigawa y col. estudiando pacientes vacunados, encontraron reducción de ataques de influenza en el 20% de un grupo de trasplantados vs.70-90% en grupos control; la vacuna antigripal resultó segura en todo el grupo trasplantado y no se incrementó el riesgo de rechazo.8 Similares resultados, es decir disminución de la producción de anticuerpos contra hemaglutininas, se informan en otras publicaciones. Es posible que la indicación de la vacuna antigripal en inmunocomprometidos descanse sobre una recomendación de tipo C de la ACIP: es decir, sustentada por la opinión de reconocidos expertos, y avalada por trabajos de respuesta inmunogénica en grupos de pacientes comparables.

El uso de los inhibidores M2 (amantadine y rimantadine) y los inhibidores de neuraminidasa (zanamivir, oseltamivir) debería ser igualmente eficaz en la quimioprofilaxis de la enfermedad que en huéspedes normales,8-13 pero estas drogas no ha sido testeadas para esta indicación. Estos antivirales podrían ser indicados en donde la vacuna antigripal está contraindicada, o donde se anticipa su falta de respuesta (trasplantados), o en los primeros 6-12 meses de un trasplante de médula ósea. Está documentado que estos antivirales, utilizados en el tratamiento de la influenza, reducen la duración de los síntomas y las complicaciones de tracto respiratorio inferior en inmunocompetentes afectados por la enfermedad. Desafortunadamente su impacto en el tratamiento de la gripe en inmunocomprometidos ha sido menos extensamente estudiado.

Conclusión: Recientes estudios han tendido a clarificar el impacto de la influenza o gripe en pacientes inmunosuprimidos, particularmente trasplantados de órganos sólidos y de médula ósea. Esos estudios son cruciales no sólo para clarificar el impacto de la enfermedad en dichos pacientes, sino también para medir los alcances de la utilidad de la vacuna. Internistas, pediatras, médicos generalistas e infectólogos deben estar al tanto de los avances y las limitaciones de los medios de prevención, en donde la vacunación anticipada a la inmunosupresión puede brindar utilidad,yaque el grado de inmunosupresión parece ser la piedra fundamental que está ligada a la respuesta inmunológica, de allí la importancia de que el plan de vacunación sea completado en tiempo previo al inicio de la inmunosupresión. La función del órgano también ha sido correlacionada con la respuesta a la vacuna pero los resultados son más inconsistentes. También son importantes las tácticas de resguardar de esta enfermedad a los inmunosuprimidos: la puesta en práctica de las medidas para control de infecciones y el uso precoz de antivirales como tratamiento.

(Recibido: enero 2003; Aceptado: febrero 2003).

Bibliografía

1. Infectious Diseases Society of America Guidelines: Guidelines for Quality Standards for Immunization. Clin Infect Dis 35:503-11, 2002.
2. Whimbey E, Champlin RE, Couch RB, y col.: Community respiratory virus infections among hospitalized adult bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 22:778-2, 1996.
3. Ljungman P, Ward KN, Crooks BN, y col.: Respiratory virus infections after stem cell transplantation: a prospective study from the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantantion. Bone Marrow Transplant 28:479-84, 2001.
4. Vilchez RA, Fung JJ, Kusme S: Influenza A myocarditis developing in an adult liver transplant recipient despite vaccination: case report and review of literature. Transplantation 70:543-5, 2000.
5. Watanabe T: Haemolytic uremic syndrome associated with influenza A virus infection. Nephron 89:369-70, 2001.
6. ACIP (Advisory Committee On Immunization Practices); USA . Morbidity and Mortality Weekly Report; April 14, 2000; 1-43
7. Duchini A, Hendry RM, Redfield DC, y col.: Influenza infection in patients before and after liver transplantation. Liver Transplant 6:531-42, 2000.
8. Duchini A, Hendry RM, Nyberg LM, y col. : Immune response to influenza vaccine in adults liver trasplant recipients. Liver Transplant 7:311-3, 2001.
9. Kobashigawa JA, Warmer-Stevenson L, Johnson BL, y col.: Influenza vaccine does not cause rejection after cardiac transplantation. Eur Respir J 18:971-6, 2001.
10. Kaiser L, Keene ON, Hammond JM, y col.: Impact of zanamivir on antibiotic use for respiratory events following acute influenza in adolescents and adults. Arch Intern Med 160:3234-40, 2000.
11. Johny AA, Clark A, Price N, y col.: The use of zanamivir to treat influenza A and B infection after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 29:113-5, 2002.
12. La Rosa AM, Malik S, Euglund JA, y col.: Influenza A in hospitalized adults with leukaemia and hematopoietic stem cell transplant recipients; risk factors for progression to pneumonia. Comunicación al 39th Annual Meeting of Infectious Diseases Society of America; San Francisco, 2001 (Abstract Nº 418).
13. Gubareva LV, Matroscovich MN, Brenner MI, y col.: Evidence for zanmivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza B virus. J Infect Dis 178:1257-62, 1998.

El Hospital de Niños del Rosario y M. H. de Zuasnabar

Dr. Héctor Hugo Berra

LA FOTO HISTÓRICA

(Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Médicas, UNR)

El Hospital de Niños del Rosario y M. H. de Zuasnabar

En el reverso de la fotografía se lee "Reparto de juguetes efectuado por la Municipalidad de Rosario en el Hospital de Niños Víctor J. Vilela, 6 de enero de 1956". Junto a la niñita internada que recibe la muñeca puede verse segundo desde la derecha, al Dr. M. H. de Zuasnabar, entre otras personas.

A partir de la nota gráfica, recordaremos en esta oportunidad a una institución y a un profesional de la ciudad, íntimamente ligados entre sí.

Hasta finales de la década de 1920, no existían en Rosario y la Provincia de Santa Fe centros de atención materno-infantil exclusiva. A comienzos de ese decenio, el Dr. Manuel Pignetto, Director de la entonces Administración Sanitaria Municipal, preocupado por el tema, comenzó a estudiar las posibilidades de dar respuesta al mismo.1 Sin embargo, el Hospital de Niños e Instituto de Puericultura de Rosario recién comenzó a construirse en 1927, con fondos del empréstito provincial Ley No 2.036 durante el gobierno Aldao-Cepeda, y se entregó a la Comuna de Rosario en 1929. Víctor J. Vilela, quien ejerció la titularidad de la Intendencia Municipal sólo durante 7 meses, pudo remontar el conflicto suscitado con la provincia y ponerlo en funcionamiento el 14 de julio de 1930, ocupándose de la organización del mismo el Dr. Melchor Horacio de Zuasnabar.2

En la manzana delimitada por las calles Virasoro, América (actual Rueda), Italia y Dorrego, el Hospital estaba integrado por un pabellón central, dos pabellones para enfermos orientados de NE a SO y de NO a SE y un pabellón de cocina y despensa. El pabellón central, con frente a calle Virasoro, constaba de dos plantas y en él funcionaban la Dirección del Hospital, la Administración, la Mesa de Entradas, y los consultorios externos de clínica médica, lactantes, otorrinolaringología, oftalmología, electricidad médica y odontología, los laboratorios de rayos y análisis y la farmacia. En el mismo también se hallaban las dependencias para el médico interno, los practicantes y el administrador. El pabellón No 1, destinado a Sala de Cirugía, constaba de una sala común con capacidad para 32 camas, cuartos para enfermos graves, escritorio, sala de operaciones y esterilización. El pabellón No 2, Sala de Clínica Médica, también con capacidad de 32 camas, estaba dividido en piezas para 6, 3 y 2 enfermos, y contaba además con 12 boxes, con sus correspondientes baños. Ambos pabellones tenían todas las comodidades y dependencias usuales en la época, escritorio para médicos, consultorio, etc. Los boxes mencionados eran destinados para enfermedades infectocontagiosas y estaban completamente separados del resto de la sala de clínica, con entrada aparte para asegurar el perfecto aislamiento de los enfermos. El pabellón de cocina, prolijamente instalado, contaba con grandes calderas para la calefacción general del Hospital. Galerías techadas unían los distintos pabellones que se comunicaban, además, por teléfonos internos. Un gran jardín, notablemente cuidado, rodeaba todo el edificio, dejando un amplio sector de terreno para construcción futura de nuevas instalaciones.

El personal profesional estaba constituido por el Director, Dr. M. H. de Zuasnabar, quien además era Jefe de la Sala de Clínica, la que se completaba con los Dres. Luis E. Lafroscia y Miguel D. Uriarte, Jefes de Clínica, y los médicos agregados Dres. María Boljover, Ángel Invaldi, Francisca Montaut y Arturo Rodríguez Boerr.

En la Sala de Cirugía, la jefatura estaba a cargo del Dr. Alfredo Boden, y como Jefes de Clínica se desempeñaban los Dres. Juan Carlos de la Vega y Luis A. Introini.

El Consultorio de Clínica Médica estaba a cargo del Dr. A. Rodríguez Boerr y la Dra. Francisca Montaut. En el Consultorio de Lactantes se desempeñaban el Dr. Miguel Uriarte y la Dra. Boljover. Médico interno: Dr.Wilfredo Parody; Jefe del Consultorio de ORL: Dr. Ricardo Rivas Jordán; Jefe del Consultorio de Oftalmología: Dr. Fernando Schleisinger y agregado el Dr. Domingo Saggese. Jefe de Rayos y electricidad médica: Dr. Ricardo Puig; Jefe del consultorio de odontología: Dr. Frutos Torres; Jefe del laboratorio de análisis: Dr. Víctor Fantoni, y Jefe de Farmacia: Sr. José Basterrechea.

Por disposición de la Dirección General de la Administración Sanitaria, el consultorio de lactantes pasó luego a depender de la Comisión de Protección a la Infancia, continuando sus funciones en el edificio del Hospital y a cargo de los mismos médicos mencionados.3

En otro orden, la presidenta de la Asociación Pro-Hospital de Niños, Sra. Sara A. de Fracassi, inició ante la Municipalidad las gestiones para la formación de un parque en los terrenos del Hospital. Su sucesora, Sra. María P. de Zuasnábar, en 1934 continuó con interés la iniciativa y consiguió, finalizado el año 1936, que fuera aceptado el pedido por parte del Comisionado Municipal Dr. Miguel J. Culaciatti, el que ordenó la ejecución del parque, con plantación de árboles y arreglo de sus avenidas. El "Jardín de Niños", como se llamó, contaba entonces con variados "atrayentes y saludables juegos infantiles", adquiridos y donados por la Asociación Cooperadora de Damas y cuya nómina incluía 1 tobogán, 1 sube y baja, 1 ola giratoria, 1 hamaca oscilante, 1 escalera horizontal, 1 pórtico compuesto por 8 hamacas y 2 hamacas plegadizas.

Señalaban las damas de la comisión que "tan útiles juegos al aire libre, proporcionarán salud y alegría a los niños del Hospital, así como también a la población infantil de la vecindad, que tendrá acceso al parque, en la forma que lo autorice el Sr. Director del nosocomio." 4

En 1946 el Hospital pasó a llamarse, como en la actualidad, "Víctor J. Vilela".

Como queda visto, al Hospital estuvieron ligadas (como siguen estando, tanto en la esfera profesional como en el resto), gran cantidad de personas bajo el auspicio de la municipalidad. Sus contribuciones, en muchos casos anónimas, son difíciles de delinear o comentar en detalle, por tal razón la siguiente mención biográfica se centra en la persona de su primer director, teniendo en cuenta que fue con esta obra con la que estuvieron estrechamente vinculados su trabajo y su vida.

Melchor Horacio de Zuasnabar nació en Rosario el 6 de enero de 1888. Comenzó la carrera de medicina en Córdoba y luego se trasladó a Buenos Aires. Fue practicante externo del Hospital Rivadavia, Practicante mayor del Hospital Vecinal Las Heras y Practicante Mayor interno del Hospital Pirovano. Se graduó en la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Buenos Aires en el año 1913, apadrinado por el Dr. Francisco A. Sicardi, Profesor de Clínica Médica, con la Tesis "Ictericia Catarral". El 26 de septiembre de 1913, el decano Dr. Luis Güemes nombró al Consejero Dr. Abel Ayerza, al Profesor titular Dr. Ignacio Allende y al Profesor suplente Dr. Ignacio Imaz para que constituidos en comisión revisora, dictaminaran respecto de la admisibilidad de dicha tesis, de acuerdo con el Art. 4o de la "ordenanza sobre exámenes" de la época. El 16 de octubre de 1913, el mismo Güemes resolvía que "Habiendo la comisión precedente aconsejado la aceptación de la presente tesis, según consta en el acta No 2.730 del libro respectivo, se entregue al interesado para su impresión de acuerdo con la ordenanza vigente. De tal suerte, el trabajo fue impreso por el establecimiento grafico "Riachuelo" de Almirante Brown 1076 de la ciudad de Buenos Aires.5

Zuasnabar fue nombrado en 1921 Director general de la Administración Sanitaria y Asistencia Pública de la Municipalidad de Rosario. En 1922, fue designado Vocal del Consejo de Higiene de la ciudad, del que luego fue Vicepresidente. Se desempeñó también como Jefe del servicio municipal de clínica y cirugía de Niños en el antiguo Hospital Rosario (Clemente Álvarez).

Atendió los consultorios de Pediatría del Hospital Italiano, el Hospicio de Huérfanos, el Hospital Español, la Asistencia Pública y de la Liga Argentina contra la Tuberculosis.

Fue Director del Hospital de Niños de1930 a 1947 y de 1955 a 1957. El 13 de junio de 1962 fue nombrado Director Emérito. Falleció en Rosario el 4 de abril de 1966.6

Referencias

1. Hospital de Niños "Víctor J. Vilela". Boletín Informativo Nº 1. Secretaría de Salud Pública; Municipalidad de Rosario, 1987.
2. Berra HH: Facultad de Medicina. UNR Editora; Rosario, 1996.
3. Revista Médica del Rosario, 1931.
4. Memoria y Balance, Asociación Pro-Hospital de Niños, Rosario, 1934-1936.
5. M. H. de Zuasnabar. Tesis Doctoral. Facultad de Ciencias Médicas. Buenos Aires, 1913.
6. La Capital, Rosario, 6 de enero de 1988.

Modelos animales en la investigación biomédica. Las ratas eSS y eSMT: líneas espontáneamente diabéticas de la Facultad de Ciencias Médicas de Rosario.

SILVANA MONTENEGRO (1,2), MARÍA CRISTINA TARRÉS (1,2), JUAN CARLOS PICENA (1), NORA FIGUEROA (1), STELLA MARIS MARTÍNEZ (1,2)

1) Facultad de Ciencias Médicas de la UNR

2) Consejo de Investigaciones de la UNR

Resumen

Los modelos animales son sustitutos del ser humano que la investigación biomédica emplea con frecuencia. En forma natural o inducida, los mecanismos patológicos guardan en ellos similitud con los de alguna enfermedad humana de la cual el animal sirve de modelo. La investigación en animales ha sido crucial para el entendimiento de la compleja patogénesis de la diabetes. En la Argentina, Virgilio Foglia generó modelos de prediabetes y diabetes mediante la extirpación subtotal del páncreas en la rata albina de laboratorio. Actualmente, se han caracterizado a nivel mundial varios modelos murinos de diabetes tipo1 y tipo 2. En la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario se han desarrollado líneas autóctonas de ratas con diabetes tipo 2 espontánea. La rata eSS es un modelo no obeso de diabetes espontánea tipo 2 con manifestaciones bioquímicas e histopatológicas progresivas con la edad y de mayor severidad en machos. La rata ß desarrolla obesidad moderada y, en forma tardía, intolerancia a la glucosa. Del cruzamiento de eSS y ß, se generó la rata eSMT que es un modelo de diabetes tipo 2 con sobrepeso caracterizado por manifestaciones morfofuncionales más marcadas y precoces que eSS.

Palabras clave: modelos animales – diabetes tipo 2 – rata

ANIMAL MODELS IN BIOMEDICAL RESEARCH. THE eSS AND eSMT RATS: DIABETIC LINES OF THE ROSARIO SCHOOL OF MEDICAL SCIENCES.

Summary

Biomedical investigation frequently uses animal models as substitutes of human beings. Whether in a natural or induced form, animal models display pathological mechanisms similar to those of the respective human disease. Particularly, animal research has been crucial for understanding the complex pathogenesis of diabetes. In Argentina, Virgilio Foglia generated models of prediabetes and diabetes by means of total or subtotal pancreatectomy in the albino laboratory rat. At present, several murine models of type 1 or type 2 diabetes have been characterised throughout the world. In the School of Medical Sciences of the National University of Rosario, native lines of spontaneous diabetic rats have been developed. eSS rat is a nonbese model of spontaneous type 2 diabetes with progressive metabolic and histopathological derangement., more severe in males. ß rats spontaneously develop moderate obesity. By crossing eSS and ß lines, the eSMT line of rats was generated. eSMT displays a spontaneous diabetic syndrome characterized by overweight, with manifestations that are more marked and of earlier onset than those in eSS.

Key words: animal models; type 2 diabetes; rat

La complejidad propia de los seres vivos siempre atrajo la atención del hombre. Al fallar los intentos de responder preguntas sobre su funcionamiento basándose en el puro razonamiento filosófico y especulativo, se hizo evidente que el único camino posible es estudiar e investigar en la Naturaleza.

Los proyectos de investigación médica y biológica emplean generalmente, al menos uno de los siguientes materiales:

La investigación biológica se realiza en todos los niveles de complejidad del mundo viviente, ningún nivel es más importante que el resto y resulta imposible excluir alguno. Pero es obvio que existen razones éticas y legales, además de científicas y económicas, que limitan la elección del material experimental, particularmente cuando se trata de seres humanos o de animales.

En forma creciente, se desarrollan modelos inanimados de los sistemas vivientes pero es difícil imitar la complejidad del organismo íntegro. El progreso de la ciencia requiere aun del empleo de animales vivos, a pesar de su reemplazo parcial. La legitimidad ética de su empleo ha provocado en los últimos años un gran debate y, en un marco de crecientes limitaciones y exigencias, sólo se justifica por el beneficio social derivado del conocimiento científico.1,2

Después de la Segunda Guerra Mundial, los países industrializados invirtieron enormes recursos en la investigación biomédica. Una de las consecuencias fue un marcado incremento en el empleo de animales de laboratorio.

Pronto se hicieron visibles los inconvenientes del empleo de animales de laboratorio genéticamente mal definidos, mantenidos en ambientes no controlados y, frecuentemente, infectados y parasitados. Se fue haciendo evidente que la precisión de los experimentos requería el control de dichos parámetros y que el estrés de los animales podía modificar sus comportamientos y alterar los resultados de los estudios.3

De este proceso surgió una nueva disciplina: la ciencia de los animales de laboratorio. En los últimos 50 años, ha evolucionado como una rama multidisciplinaria de la ciencia biomédica que incluye el estudio de la biología de los animales de laboratorio y sus requerimientos ambientales, la estandarización genética y microbiológica, la prevención y el tratamiento de enfermedades y la búsqueda del mejoramiento de las técnicas experimentales y de los procedimientos de anestesia, analgesia y eutanasia.1

Los animales de laboratorio son utilizados en investigación o con fines médicos como:

En muchos experimentos, el animal empleado sirve como un sustituto del ser humano y nos referimos a él como modelo animal o biomodelo.

Modelo animal o biomodelo: los mecanismos patológicos guardan similitud con los de alguna enfermedad humana de la cual el proceso patológico del animal sirve de modelo. La enfermedad puede ocurrir en forma natural o inducirse experimentalmente.

La mayor parte de los biomodelos son desarrollados y utilizados para el estudio de la etiología, la fisiopatología y en la búsqueda de métodos diagnósticos y terapéuticos.

Los modelos animales suelen ser agrupados en:

Los modelos animales hacen posible:

Una correcta interpretación de los resultados experimentales exige un conocimiento exhaustivo de las características biológicas del modelo. Es una preocupación de los centros de investigación científica disponer de animales de laboratorio de calidad adecuada para garantizar la validez y eficiencia de los trabajos, su publicación y su posterior aplicación.

Los modelos animales en la investigación de la diabetes mellitus

La diabetes mellitus, caracterizada como una anomalía del metabolismo glúcido que expresa básicamente labilidad a la hiperglucemia, no es una enfermedad sino varias que obedecen a distintas etiopatogenias.4,5 Las diabetes se agrupan en dos categorías principales: tipo 1 y tipo 2. Todas presentan características clínicas comunes agrupadas en el síndrome diabético cuyo signo principal es la hiperglucemia. La diabetes fue considerada la "pesadilla de los genetistas" debido a la heterogeneidad de los síndromes englobados bajo esa denominación en cuanto a susceptibilidad genética y determinantes ambientales.4

La investigación en animales ha sido crucial para la comprensión de la compleja patogénesis y el tratamiento de la diabetes. En 1859, Claude Bernard demostró en el perro que el glucógeno hepático es la fuente de la glucosa circulante. Trabajando sobre la misma especie, Oscar Minkowski describió en 1899 la vinculación del páncreas con la diabetes. Finalmente, en 1921, Banting y Best aislaron la insulina en el perro y la emplearon en el tratamiento de la diabetes humana.

Aunque se ha verificado diabetes espontánea en la mayoría de las especies,6 durante mucho tiempo no se dispuso de modelos animales adecuados.7 El empleo en el laboratorio de perros, monos y cerdos, animales de gran tamaño y con períodos vitales relativamente prolongados, es costoso y poco eficiente. El empleo de roedores de laboratorio, sobre todo de ratones y ratas, hizo posibles grandes avances en la investigación de la diabetes.7 Resultan pioneros los trabajos de Virgilio Foglia en Argentina, quien generó modelos de prediabetes y diabetes mediante la extirpación subtotal del páncreas en la rata albina de laboratorio.8

En las últimas décadas del siglo XX se progresó notablemente en la comprensión de la diabetes de tipo 1 como enfermedad autoinmune a través de los resultados obtenidos en las ratas BB y en el ratón NOD.9

En la investigación de la diabetes tipo 2 se han empleando cepas endocriadas de ratas y ratones de laboratorio y roedores silvestres como Psammomys obesus y Acomys cahirinus.10,11Psammomys obesus, habitante de zonas desérticas, se torna diabético al recibir ad libitum el alimento de los roedores de laboratorio y se lo considera un excelente modelo de diabesidad.12

Los célebres ratones ob y db también son modelos de diabetes espontánea debido a una mutación recesiva; los animales homocigotas para el gen defectuoso son diabéticos, obesos y estériles.13 En otros casos, la diabetes es provocada mediante inyecciones de estreptozotocina o aloxano que actúan dañando la célula beta de los islotes de Langerhans; dependiendo de la magnitud del daño, se genera una diabetes tipo 1 o tipo 2.14

Las ratas como modelos murinos de diabetes tipo 2

Si bien es difícil hacer una enumeración exhaustiva, se mencionan y caracterizan brevemente algunos modelos espontáneos de diabetes tipo 2 descriptos a nivel mundial.

Rata Torii: Deriva de la rata Sprague-Dawley. Los machos son hiperglucémicos, hiperinsulinémicos e hipertrigliceridémicos a partir de los 6 a 8 meses de edad, sobreviviendo durante períodos prolongados sin requerir insulina exógena. No desarrollan obesidad.15

Rata BHE: Se originó a partir del cruzamiento de la cepa de ratas Yale con animales de una línea desaparecida del Pennsylvania State College. Se efectuaron apareamientos entre hermanos y medio hermanos y retrocruzas. A continuación, la colonia se mantuvo cerrada. El 25% de los individuos presenta intolerancia a la glucosa a partir de los 300 días de edad. Existe una amplia variación en las características metabólicas entre las sublíneas.16

Rata Cohen: Es un modelo de diabetes tipo 2 sin sobrepeso ni hiperlipemia que se generó a partir de una población de ratas albinas exocriada y aparentemente eumetabólica al seleccionar en forma positiva intolerancia glúcida a dietas con altos contenidos de sacarosa o fructosa. Presentan hiperglucemia espontánea, glucosuria y lesiones renales del tipo de la nefropatía diabética.17 Recientemente ha sido endocriada.18

Rata OLETF: En 1984, algunos animales de una colonia exocriada de ratas Long Evans exhibieron espontáneamente poliuria, polidipsia y obesidad. Se efectuó selección positiva de dichas características y se logró obtener una línea con diabetes tipo 2 que se designó OLETF. Las principales características del síndrome son valores elevados de glucemia, trigliceridemia e insulinemia y una prueba de tolerancia oral a la glucosa indicativa de diabetes a partir de los 6 meses de edad.19

Rata Wistar Kyoto Fatty: Es resultado de cruzamientos recíprocos entre la rata obesa Zucker fa/fa y la Wistar Kyoto, no obesa y con predisposición a padecer diabetes. Después de 16 generaciones de retrocruza, los machos de la línea congénica, alimentados con su dieta habitual ad libitum, desarrollaron hiperglucemia e hiperinsulinemia junto con obesidad, polidipsia y poliuria. Esta línea combina la obesidad e hiperlipidemia características de la rata Zucker con la diabetes de la línea Wistar Kyoto.20 Existe dimorfismo sexual, siendo el síndrome más marcado en los machos.21

Rata Goto-Kakizaki: Se originó a partir de un grupo de 211 ratas Wistar, 10% de las cuales desarrollaron espontáneamente hiperglucemia. Se empleó endocría hermano por hermano desde la novena generación. La intolerancia a la glucosa fue evidente a partir de la sexta generación. A pesar de ser moderadamente diabéticas, las filiales 40-50 empeoraron con respecto de las primeras; los animales no son obesos y su intolerancia a la glucosa es estable, sin cambios con la edad. Los niveles de glucagon e insulina son bajos.22

Rata SNR/N: Se obtuvo cruzando hembras SHR/Wistar Kyoto con machos Sprague-Dawley; después de varias generaciones de endocría se obtuvo una línea intolerante a la glucosa, obesa, hipertensa e hipertrigliceridémica. En algunos casos se observan islotes de Langerhans hiperplásicos.23

Las ratas eSS y eSMT: modelos murinos de diabetes generados en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario

Rata eSS:

La línea endocriada de ratas eSS (IIM/FmeSS) es internacionalmente aceptada como modelo no obeso de diabetes espontánea tipo 2.24-27 Deriva de un tronco fundacional común inscripto como IIM en 1964 y registrado nuevamente en 1993.28 La cepa IIM fue desarrollada en el Instituto de Investigaciones Médicas de Rosario (IIM) a partir de 1948, año en que se trajeron planteles de la colonia mantenida por Bernardo Houssay en Buenos Aires.24,29 En el IIM se originaron varias líneas, entre ellas la e, utilizando un pequeño número de individuos por generación lo que permitió obtener endocría por limitación del número de reproductores.30 Pequeños grupos de ratas e fueron trasladados a la Facultad de Ciencias Médicas de Rosario (Fm) para iniciar allí su cría.24,29,31 En 1978, se descubrió hiperglucemia espontánea en ratas IIMe/Fm y se las denominó eSS. 32

Como es usual en otros modelos murinos 21,22 el síndrome diabético de eSS es mucho más notable en los machos que en las hembras debido a la acción protectora de las hormonas ováricas.33 Si bien se verifica hiperinsulinemia durante el primer año de vida, estos valores disminuyen en el segundo, a medida que se reduce el número y el tamaño de los islotes de Langerhans 24,26 y se hacen ostensibles a la microscopía óptica las lesiones en riñón,24-26,34 ojos 24,26,35 y piel.36 Se comprobó que la restricción calórica continua o intermitente disminuye la expresión del síndrome diabético de eSS.36,37 Asimismo, dietas con menor contenido de grasa y proteína disminuyen las alteraciones bioquímicas y retrasan la aparición de la organopatía.35 Por el contrario, el consumo irrestricto de sacarosa empeora las lesiones renales.38 Algunos de estos hallazgos se asociaron con modificaciones en la biomasa, factor determinante de la precocidad del comienzo y de la intensidad de la metabolopatía.35 Por sus alteraciones morfofuncionales, se ha propuesto a los machos eSS como modelo de nefropatía diabética humana.39También se han demostrado alteraciones en los lípidos de la membrana celular en machos 5 a 6 meses, anteriores a la aparición de hiperglucemia de ayuno.40

Rata eSMT:

La rata eSMT es una línea recombinante o sintética obtenida por el cruzamiento de eSS y ß. La línea de ratas ß es moderadamente obesa y también pertenece al tronco común IIM.31,41 Mediante un proceso de endocría aplicado desde la generación F2, se ha logrado la generación de esta línea que, por sus características metabólicas, es un modelo de la diabetes tipo 2 con sobrepeso. Respecto de la línea parental eSS, diabética y magra, eSMT muestra comienzo anticipado y exacerbación de dos características centrales del síndrome diabético: hiperglucemia de ayuno e intolerancia a la glucosa. Asimismo, el peso de eSMT, mayor que el de eSS, es más semejante al de la parental b .

(Recibido: septiembre 2002. Aceptado: noviembre 2002).

Referencias:

1. Van Zutphen LFM: Laboratory animal science. A view on the edge of the millenium (Plenary Lecture. Animal Research and Welfare). En: J. Tur-Marí & J.M. Orellana-Muriana (eds.) Proceedings of the International Joint Meeting, 12th ICLAS General Assembly & Conference. 7th Felasa Sympossium. Laboratory Animals Ltd.; London, 2000. Pp 1-8.
2. Staffleu F, Vorstembosch J, Tramper R: Ethics and animal experiments: from theoretical reflecton to practical decision making (Plenary Lecture). En: En: J. Tur-Marí & J.M. Orellana-Muriana (eds.) Proceedings of the International Joint Meeting, 12th ICLAS General Assembly & Conference. 7th Felasa Sympossium. Laboratory Animals Ltd.; London, 2000; En: J. Tur-Marí & J.M. Orellana-Muriana (eds.) Proceedings of the International Joint Meeting, 12th ICLAS General Assembly & Conference. 7th Felasa Sympossium. Laboratory Animals Ltd.; London, 2000. Pp 9-14.
3. Flynn RJ: The founding and early history of the American Association for the Laboratory Animal Science. Lab Anim Sci 30:765-779, 1980.
4. Keen H: Problems in the definition of Diabetes Mellitus and its subtypes. En: The genetic of diabetes mellitus (J. Köbberlig & R. Tattersall, eds.). Serono Symposia, Vol. 47. Academic Press; London, 1982. Pp 1-12.
5. Fajans S, Cloutier M, Crowthwr R: Clinical and etiologic heterogeneity of idiopathic diabetes mellitus (The Banting Memorial Lecture). Diabetes 27:1112-5, 1978.
6. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J: Global and societal implications of the diabetic epidemic. Nature 414:782-7, 2001.
7. Coleman DL: The genetic of diabetes in rodents. En: The genetic of diabetes mellitus (J. Köbberlig & R. Tattersall, eds.). Serono Symposia, Vol. 47. Academic Press; London, 1982. Pp 183-94.
8. Foglia V: Características de la diabetes en la rata. Rev Soc Arg Biol 20:21, 1944.
9. Faust A, Kleeman R, Rothe H, Kolb H: Role of macrophages and cytokines in B-cell death. En: Lessons from Animal diabetes VI (E. Shafrir, ed.) Birkhäuser; Boston, 1996. Pp 47-56.
10. Coleman D: Other potentially useful rodents as models for the study of human diabetes mellitus. Diabetes 31 (suppl. 1):24-5, 1982.
11. Gutzeit A, Rabinovitch A, Studer P, y col.: Decreased intravenous glucose tolerance and low plasma insulin response in Spiny mice (Acomys cahirinus). Diabetologia 10:667-70, 1974.
12. Lebovitz HE, White S, Mikat E, Hackel DB: Control of insulin secretion in the Egiptian Sand Rat (Psammonmys obesus). Diabetologia 10:679-84, 1974.
13. Coleman D: Diabetes-Obesity Syndromes in mice. Diabetes 31 (suppl. 1): 1-6, 1982.
14. Boquist L: Aspects of the diabetogenicity of alloxan and streptozotocin, with special regard to a "mitochondrial" hypothesis. En: Lessons from animal diabetes IV (E. Shafrir, ed.). Smith-Gordon; Kent, 1992. Pp 1-16.
15. Shinohara M, Masuyama T, Shoda T, y col.: A new spontaneously diabetic non-obese Torii rat strain with severe ocular complications. Int J Exp Diabetes Res 1:89-100, 2000.
16. Berdanier C: The BHE rat: an animal model for the study of non-insulin-dependent diabetes mellitus. FASEB J 5:2139-44, 1991.
17. Cohen AM, Teitelbaum A, Rosenman E: Diabetes induced by a high fructose diet. Metabolism 26:17-24, 1977.
18. Weksler-Zangen S, Yagil C, Zangen DH, y col.: The newly inbred cohen diabetic rat: a nonobese normolipidemic genetic model of diet-induced type 2 diabetes expressing sex differences. Diabetes 20:2521-9, 2001.
19. Kawano K, Hirashima T, Mori S, Natori T: Spontaneously diabetic rat "OLETF" as a model for NIDDM in humans. En: Lessons from Animal diabetes VI (E. Shafrir, ed.) Birkhäuser; Boston, 1996. Pp 225-36.
20. Ikeda H, Shino A, Matsuo T, y col.: A new genetically obese- hyperglycemic rat (Wistar fatty). Diabetes 30:1045-50, 1981.
21. Kava RA, West DB, Lukasik VA, y col.: Int J Obes 16: 103-11, 1992.
22. Östenson C, Abdel-Halim S, Andersson A, Efendic S: Studies on the pathogenesis of NIDDM in the GK (Goto Kakizaki) rat. En: Lessons from Animal diabetes VI (E. Shafrir, ed.) Birkhäuser; Boston, 1996. Pp 299-315.
23. Velasquez MT, Kimmel PL, Michaelis IV OE: Animal models of spontaneous diabetic kidney desease. FASEB J 4:2850-9, 1990.
24. Martínez SM, Tarrés MC, Montenegro SM, y col.: Spontaneous diabetes in eSS rats. Acta Diabetol Lat 25:303-13 , 1988.
25. Tarrés MC, Martínez SM, Montenegro SM, y col.: The eSS rat: a model of non- insulin- dependent human diabetes. Am J Pathol 141:761-3, 1992.
26. Martínez SM, Tarrés MC, Picena JC, y col.: eSS rat, an animal model for the study of spontaneous non-insulin-dependent diabetes. En: Lessons from animal diabetes IV (E. Shafrir, ed.). Smith-Gordon; London, 1993. Pp 75-90.
27. Gagliardino JJ: An overview of Argentine contributions to diabetes research in the decade of de 1990s. Diabetes Metab Res Rev 16:143-60, 2000.
28. Festing M: Abbreviated list of inbred strains of rats. En: International index of laboratory animals (M. Festing, ed.). Leicester, 1993. Pp 51-67.
29. Calderari S, Font MT, Garrocq O, y col.: The inbred IIM/Fm stock. Rat News Let 25:28-9, 1991.
30. Rabasa SL, Font MT: Cría y selección de la rata blanca. Ciencia e Investigación 19:133-7, 1963.
31. Calderari S, Martínez SM, Tarrés MC, y col.: Modelos hereditarios de diabetes y obesidad en líneas endocriadas vinculadas por ascendencia. Mendeliana 11:47-55,1995.
32. Tarrés MC, Martínez SM, Liborio MM, Rabasa SL: Diabetes mellitus en una línea endocriada de ratas. Mendeliana 5:39-48,1981.
33. Tarrés MC, Martínez SM, Montenegro SM, y col.: Influence of gonadectomy in eSS diabetic rats. J Physiol Biochem 53:211-6,1997.
34. Martínez SM, Tarrés MC, Robledo HA, y col.: Modelo murino de diabetes clínicamente benigna de los jóvenes (MODY). Medicina (Buenos Aires) 44:145-52, 1984.
35. Tarrés MC, Martínez SM, Montenegro SM, y col.: Relación entre dieta, biomasa y expresión de la diabetes en la rata eSS. Medicina (Buenos Aires) 50:235-43, 1990.
36. Martínez SM, Tarrés MC, Montenegro SM, y col.: Intermittent dietary restriction in eSS diabetic rats. Effects on metabolic control and skin morphology. Acta Diabetol Lat 27:329-36, 1990.
37. Tarrés MC, Martínez SM, Liborio MM, y col.: Efecto del ambiente nutricional sobre la expresión del síndrome diabético de las ratas eSS. Medicina (Buenos Aires) 46:429-34, 1986.
38. Martínez SM, Tarrés MC, Montenegro SM, y col.: Effects of sucrose option on the diabetic syndrome of the eSS rat. Isr J Med Sci 30:761-6, 1994.
39. Daniele S, Arriaga S, Martínez SM, y col.: Onset and evolution of nephropathy in rats with spontaneous diabetes mellitus. J Physiol Biochem 56:45-54, 2000.
40. de Gómez Dumm INT, Montenegro S, Tarrés MC, y col.: Early lipid alterations in spontaneously diabetic rats. Acta Physiol Pharmacol Ther Latinoam 48:228-34, 1998.
41. Calderari S, González A, Gayol MC: Spontaneous hypertriglyceridemic obesity and hyperglycemia in an inbred line of rats. Int J Obes 11:571-9, 1987.

DATOS ESTADÍSTICOS DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS EN ROSARIO

J.C. PIOLA, A. AITA, B. CAGNA, D.B. PRADA, M. EVANGELISTA

Servicio de Toxicología del Sanatorio de Niños (Sertox), Rosario*

Resumen:

Una reacción adversa a medicamento (RAM) es todo efecto nocivo que éste ocasiona, que no es deseado por el médico que lo prescribió y que se presenta en pacientes que lo han recibido en dosis administradas con fines terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico. El 1,8% de 13.237 intoxicaciones atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999 corresponden a RAM. Objetivo: mejorar el conocimiento sobre RAM a través del análisis estadístico de los datos de consultas registradas en el Sertox. Se analizaron 239 consultas por RAM, ciertas o probables, atendidas en este período. El método de recolección de datos es el utilizado para los informes estadísticos anuales. En el procesamiento estadístico se utilizó el método de chi cuadrado de Pearson. La gravedad de las RAM se clasificó en leve, moderada, severa o letal. Se consideraron dos tipos de reacciones adversas: A) dosis-dependiente, y B) no dosis-dependiente. El 56% se dio en niños entre 0 y 9 años y el 66% en sujetos de sexo masculino. No existió relación entre grupo etario y sexo. De los 220 pacientes sintomáticos, 60% presentó síntomas leves y dos tuvieron evolución letal. El 46% de los pacientes con síntomas leves correspondieron a RAM tipo A. No existió relación entre sintomatología y sexo, pero sí entre sintomatología y el tipo de RAM (p<0.01). El 58,1% del total de pacientes sintomáticos atendidos por RAM presentaron síntomas neurológicos, sin relación entre signos y sexo. No existió tampoco relación entre tipo de medicamento y sexo en los 228 pacientes con RAM que utilizaron medicamentos (11 usaron medicación casera). El 31,3% de las RAM fueron provocadas por agentes que actúan sobre el sistema nervioso central. No existió relación entre estos agentes y el sexo. La identificación de RAM como dosis-dependiente o no, permite tomar decisiones prácticas con relación al tratamiento del individuo afectado y/o la prevención de estas reacciones. Esta revisión nos motivó a realizar aportes para definir el papel que pueden desempeñar los Centros de Toxicología en la notificación de RAM en la Argentina.

STATISTICAL DATA OF ADVERSE DRUG REACTIONS IN ROSARIO

Abstract:

Adverse Drug Reactions (ADRs) are defined as noxious and undesirable effects in patients that are taking medication with therapeutic, prophylactic or diagnostic purposes. ADRs were 1,8% of 13,237 poisonings assisted in Sertox (Servicio de Toxicología del Sanatorio de Niños), from 1990 to 1999.

The objective of this paper is to improve knowledge about ADRs, analyzing the consultations registered in Sertox by means of Pearson’s chi square method. Two-hundred and thirty nine consults were due to certain or probable ADRs, which were classified as light, moderate, severe or lethal. Two types of ADRs were considered: type A or dose-dependent, and type B or dose-independent.

Fifty-six percent of ADRs were in children between 0 and 9 years, of which 66% were male. There was no relationship between age and sex. Sixty percent of symptomatic patients (n= 220) had light symptoms; there were two deaths.

Type A ADRs were 46% of the total. There was no relationship between symptomatology and sex. There was an a positive relationship between symptomatology and type of ADR (p< 0.01). Neurological symptoms were present in 56% of all patients (n= 239); in this subgroup there was no relationship between signs and sex. Two hundred and twenty-eight patients had ADRs to medications; there was no relationship between type of drug and sex. Thirty-one percent of ADRs were caused by agents acting on the Central Nervous System; there was no relationship between these agents and sex. The identification of ADRs as type A or B allows practical decisions for the treatment and the prevention of these reactions. This work is useful also to establish the role of Poison Centers in ADR notification.

Introducción

El 1,8% de 13.237 intoxicaciones atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999 correspondieron a "reacciones adversas a medicamentos" (RAM).

Los efectos nocivos causados por medicamentos pueden corresponder a motivaciones intencionales como suicidios, adicciones, etc., y a motivaciones no intencionales como accidentes, errores de medicación (EM) o RAM. Los dos últimos grupos mencionados, EM y RAM, se incluyen entre los "eventos adversos a medicamentos" (EAM).1

El análisis de estas 239 RAM registradas en el Sertox en el período 1990-1999 resulta útil para mejorar el conocimiento sobre el tema y, sumado a la investigación sobre errores de medicación,2 nos permite completar la valoración de los EAM registrados en Rosario en este período.

Reacción adversa es cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administración de la dosis usualmente empleada en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad. Las RAM pueden ser de diversa gravedad. El consenso actual permite que esta definición, que fue generada por la OMS en 1972, pueda extenderse de la siguiente manera: "Es todo efecto no deseado que aparece al administrar un medicamento a la dosis adecuada, para la indicación adecuada, durante el tiempo adecuado, para la profilaxis, el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de una función fisiológica". Se excluye de esta manera a las sobredosis absolutas o relativas, intentos de suicidios, etc.3

Edwards y col. proponen que las RAM que resultan del uso de productos medicinales pueden servir como "un elemento para predecir el riesgo de la futura administración de una droga, garantizar el tratamiento específico, alterar el régimen de dosificación o suspender un producto medicinal".4

Material y métodos

El material está constituido por 239 consultas por RAM atendidas en el Sertox entre enero de 1990 y diciembre de 1999, inclusive. Nuestro servicio atiende consultas telefónicas y personales las 24 horas del día, los 365 días del año. A los fines estadísticos consideramos que cada consulta corresponde a un episodio de intoxicación, por ejemplo, si un paciente se intoxica 3 veces figuran 3 consultas o si a un mismo paciente se lo atiende 3 ó más veces por el mismo episodio, figura una consulta. De acuerdo a la causalidad todas las RAM analizadas son ciertas o probables. Los datos se agrupan para caracterizar cuatro ítems: pacientes, tiempo, agente tóxico y cuadro clínico. Se analizan edad y sexo de los pacientes; día, hora y latencia entre la administración del medicamento y la consulta al servicio. Con respecto al agente tóxico se analiza cantidad, presentación, tipo de medicamento y se discrimina el grupo de medicamentos que actúa sobre el sistema nervioso central. En lo referente al cuadro clínico se analizan la vía de administración, los síntomas, el tipo de reacción adversa y el tipo de sintomatología.

Las RAM pueden ser de diversa gravedad. La gravedad de RAM se clasifica como leve, moderada, severa o letal. Leve: no necesita antídoto, tratamiento o prolongación de la hospitalización. Moderada: requiere de cambio en el tratamiento farmacológico, aunque no necesariamente requiere la suspensión del medicamento causante de la reacción. Grave: constituye una amenaza para la vida del paciente, requiriendo la suspensión del medicamento causante de la reacción y la administración de un tratamiento específico para la reacción adversa. Letal: contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente.5

En esta revisión consideramos dos tipos de reacciones adversas (ver Tabla I).

Tabla I. Tipos de reacciones adversas a los medicamentos (RAM).5

	Dosis-dependiente (a)	Dosis-independiente (b)
Naturaleza de la anormalidad	Cuantitativa	Cualitativa
¿Es la RAM predecible?	Sí	No
En presencia de disfunción hepática y/o renal	Aumento de la toxicidad dependiendo de la vía de eliminación del medicamento en cuestión	No está afectada
Prevención	Ajuste de dosis	No está afectada
Tratamiento	Ajuste de dosis	Discontinuar la administración
Mortalidad	Usualmente baja	Usualmente alta

Los datos fueron recolectados a través de fichas individuales, luego procesadas por computadora.

El procesamiento estadístico de los datos se hizo utilizando el método de chi cuadrado de Pearson, con un nivel de confianza del 1%.6

Resultados

Se discuten todos los hallazgos aunque sólo se muestran las tres tablas más importantes.

Tabla II. Distribución según edad y sexo de 239 RAM atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999.

	Masculino		Femenino		Total
Edad (años)	N	%	N	%	N	%
0 a 9	88	65,7	46	43,8	134	56,1
10 a 19	27	20,1	22	20,9	49	20,5
20 a 29	6	4,5	13	12,4	19	7,9
30 a 39	2	1,5	6	5,7	8	3,3
40 a 49	1	0,7	5	4,8	6	2,5
50 a 59	4	3	5	4,8	9	3,8
60 y más	6	4,5	8	7,6	14	5,9
Total	134	100	234	100	239	100

No existe relación entre edad y sexo (p> 0,05).

Tabla III. Distribución de 220 RAM atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999, según sintomatología, discriminadas en tipos A y B (en 19 casos no se pudo clasificar el tipo).

	Tipo A		Tipo B		Total
Sintomatología	N	%	N	%	N	%
Leve	102	63	29	50	131	59,5
Moderada	58	35,8	21	36,2	79	35,9
Severa	2	1,2	6	10,3	8	3,6
Letal	0	0	2	3,4	2	0,9
Total	162	100	58	100	220	100

Existe relación entre la sintomatología y el tipo de RAM (A o B); p< 0,01.

Tabla IV. Distribución de 228 RAM atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999 según el tipo de medicamento (no se incluyen 11 casos que son mezclas de medicamentos con medicaciones caseras).

	Masculino		Femenino		Total
Tipo de medicamento	N	%	N	%	N	%
Agentes que actúan sobre el SNC	41	32,2	30	29,7	71	41
Antieméticos *	23	18,1	16	15,8	39	39
No clasificados**	15	11,8	9	8,9	24	24
Agentes que actúan a nivel del SNA***	12	9,4	8	7,9	20	20
Antibióticos y quimioterápicos	10	7,8	9	8,9	19	19
Analgésicos y antipiréticos	8	6,3	5	5,0	13	13
Medicamentos de uso externo****	7	5,5	7	6,9	14	14
Mezcla de medicamentos*****	8	6,3	11	6,9	19	19
Antihistamínicos	2	1,6	5	5	7	7
Vitamina A (3) y fitonadiona (1)	2	1,6	2	2	4	4
Total	127	100	101	100	100	100

*en 32 pacientes es metoclopramida.

** Ejemplos: amiodarona, lidocaína, alopurinol, loperamida, etc.

*** 5 atropínicos como el ciclopentolato, 5 estimulantes beta como el salbutamol y 10 nafazolina.

**** 10 son piojicidas con permetrina.

***** 10 son medicamentos para el resfrío que incluyen antihistamínicos.

No existe relación entre tipo de medicamento y sexo (p>0,05).

Discusión

El 1,8% de 13.237 consultas por intoxicaciones atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999 correspondieron a RAM.

Resumimos a continuación el análisis estadístico de las consultas por RAM atendidas en el Sertox entre 1990-1999. Excluimos del análisis los datos temporales (hora, día, mes de ocurrido la RAM y latencia entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción adversa).

Resulta útil acá revisar la definición de RAM: todo efecto nocivo ocasionado por un medicamento, que no es deseado por el médico que lo prescribió y que se presenta en pacientes que lo han recibido en dosis usualmente administradas con fines terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico. Consideramos también como efecto nocivo la alteración de los resultados de laboratorio aunque no se acompañen de síntomas o signos clínicos (este tipo de pacientes figuran como asintomáticos). Esta definición excluye los efectos nocivos causados por medicamentos en forma intencional (suicidios o adicciones) o por errores de medicación, pero no las sobredosis si éstas eran con fines terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico. Esta discriminación puede tener importancia académica pero carece de interés práctico para el afectado y/o el médico que los atiende.

Si bien en esta revisión utilizamos la clasificación en dos tipos (A y B) debe mencionarse que las RAM pueden clasificarse en 5 tipos integrando conceptos químicos, farmacológicos y clínicos.7 (Ver Tabla V)

Tabla V. Tipos de RAM, según criterios químicos, farmacológicos y clínicos.

Tipo A (aumentados)	Reacciones que son predecibles por el efecto farmacológico, a menudo se presentan como una exageración de los efectos farmacológicos de una droga. Hay relación dosis-efecto
Tipo B (extraños)	No son predecibles desde los conocimientos básicos de la droga y no hay una relación dosis-respuesta
Tipo C (químicas)	Reacciones cuyas características biológicas pueden ser predecidas o racionalizadas en términos de estructura química
Tipo D (retardadas)	Incluye carcinogenicidad y teratogenicidad
Tipo E (post-tratamiento)	Ocurre luego de la supresión de la droga

Las reacciones de tipo A constituyen el 80% de las RAM, son predecibles por el conocimiento farmacológico de la droga. Hay una relación simple entre dosis y respuesta, y pueden ser evitadas con la suspensión o reducción de la dosis; raramente ponen en peligro la vida. Son reacciones predecibles tanto en los estadios preclínicos como clínicos del desarrollo de la droga. Las reacciones de tipo A no son solamente predecibles, sino evitables. Son debidas a un efecto exagerado (aumentado) dentro del espectro de acciones del fármaco. Su intensidad está en relación directa con la dosis administrada, siendo su tratamiento (junto a medidas sintomáticas en los casos graves) el ajuste posológico correcto. Como típicos ejemplos de esta clase se puede citar la hipoglicemia producida por fármacos antidiabéticos, o la somnolencia a que pueden dar lugar las benzodiacepinas cuando se prescriben como ansiolíticos. Hemos publicado una revisión sobre esofagitis asociada con el uso de alendronato oral en pacientes posmenopaúsicas, que constituye un ejemplo de este tipo de RAM.8

Las reacciones de tipo B no pueden predecirse durante la fase preclínica o clínica temprana del desarrollo de la droga. Aunque son menos comunes que las de tipo A, son usualmente más serias y pueden poner en riesgo la vida. No muestran relación con la dosis. Muchos pacientes pueden tolerar dosis muy altas, mientras que otros muestran sensibilidad a dosis pequeñas. Un ejemplo estaría dado por la lamotrigina.9 Las reacciones de tipo B son dependientes del huésped, son poco comunes, y por lo tanto se las llama también idiosincráticas. La definición del término idiosincrático se refiere a que estaría presente una susceptibilidad genéticamente determinada a este tipo de reacciones o a otras causas desconocidas. Para entender la naturaleza idiosincrática de la reacción a una droga es esencial la investigación de la biología del paciente, así como también conocer la farmacología y la clínica de la droga. En muchas de las reacciones de tipo B, en base a la evolución y a la presentación clínica, estaría presente un componente inmunológico, aunque no siempre es posible demostrarlo.10 La reacción de hipersensibilidad involucra linfocitos T. Aunque todo el enfoque de las reacciones idiosincráticas está en la etiología inmunológica deben ser considerados otros mecanismos como un anormal metabolismo de la droga, metabolitos intermedios anormales, anormalidad en los receptores de función, etc. La alergia a las drogas es un gran problema en la clínica y durante el desarrollo de la droga. No es posible predecir el potencial de un nuevo químico para producir una reacción alérgica en pacientes (hipersensibilidad) en los desarrollos preclínicos. Esas reacciones adversas, por su naturaleza idiosincrática, sólo aparecen una vez que la droga obtiene su licencia, ya que el número reducido de pacientes incluidos en los estudios clínicos hacen muy difícil que aparezcan en esta instancia.

Las reacciones de tipo C son aquéllas que pueden ser predecidas por la estructura química de la droga o más comúnmente por su metabolito. Por ejemplo el paracetamol, mediante su metabolito químicamente reactivo, el N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), que es responsable de la hepatotoxicidad observada cuando la droga se toma en sobredosis.11,12

Las reacciones de tipo D se definen como reacciones a largo tiempo como carcinogenicidad y teratogenicidad. Estas reacciones son vigiladas exhaustivamente durante el desarrollo y la licencia de una nueva droga. Consecuentemente se ha desarrollado una gran batería de sistemas de tests preclínicos para incrementar los conocimientos de biología molecular sobre la carcinogenicidad genotóxica y no genotóxica.

En las reacciones de tipo E están definidas aquellas reacciones que se desarrollan finalizado el tratamiento, tienen bases farmacológicas que usualmente envuelven alguna forma en que el receptor se adapta durante la exposición crónica. Un ejemplo de esto es la reacción por supresión de la paroxetina.

Las muertes inducidas por medicamentos son raras y ocurren en el 0,5-0,9% de los pacientes. En esta revisión las dos muertes corresponden a reacciones dosis-independientes: una paciente de 19 años con cuadro de síndrome de Lyell, asociado al uso de lamotrigina y ácido valproico, atendida en abril de 1999, y un paciente de 63 años con SHD, atendido en septiembre de 1999.13,14.

Los medicamentos señalados como los causantes más comunes de RAM varían en los diferentes estudios. Esto refleja diferencias en las poblaciones estudiadas y en los métodos para recolectar la información.15 La mayoría de los estudios se han realizado en pacientes hospitalizados. En tales pacientes las reacciones son causadas más frecuentemente por digitálicos, diuréticos, antimicrobianos, anticoagulantes y agentes antiinflamatorios no esteroides. En esta revisión los medicamentos que más frecuentemente causan RAM son los agentes que actúan sobre el SNC (especialmente anticonvulsivos y antipsicóticos), antieméticos (individualmente la metoclopramida es la causante de mayor cantidad de RAM, n=32), no clasificados en otra parte (como amiodarona, lidocaína, alopurinol, loperamida, etc.) y medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo, como ciclopentolato, salbutamol o nafazolina. Los cuadros por nafazolina obedecen mayormente a automedicación (generalmente de los padres o cuidadores de niños) y actualmente casi nunca son por indicación médica. El quinto grupo de frecuencia, los antibióticos, resultan interesantes porque la mayoría de los efectos que producen son de tipo dosis-independiente.

Desde el punto de vista médico toxicológico, la identificación de una RAM como dosis-dependiente o no, permite tomar decisiones prácticas con relación al tratamiento del individuo afectado y/o la prevención de las reacciones.

Wong y Sandron han postulado que las RAM podrían ocurrir más frecuentemente en América Latina que en otras regiones debido a que la gente aquí usa más medicamentos, la automedicación es una práctica común, existe una elevada incidencia de uso de múltiples fármacos (polifarmacia), muchos medicamentos pueden adquirirse sin receta y los medicamentos naturistas o a base de hierbas son utilizados frecuentemente.16 No obstante, los reportes de RAM en la región son escasos. Esto se debería a la información equivocada que tienen los médicos sobre el tema, quienes consideran que informar consume su tiempo y los compromete, así como a la creencia que las drogas que están en el mercado son seguras. En Rosario también se debe a que los sistemas de fármacovigilancia no han desarrollado mecanismos de autorregulación o feedback que permitan que los médicos sientan su aporte como algo útil.

Dado el amplio conocimiento y la confianza que los médicos tienen en los Centros de Toxicología, nuestro aporte para mejorar los registros de EAM es promover a los centros como organismos de denuncia. Para ello sería útil invertir en equipamiento y entrenamiento de personal capacitado. Sería interesante poder comparar estos datos con los registros de otros Centros de Toxicología del país.

Bibliografía

1. Manasse HR Jr: Medication use in an imperfect world: drug misadventuring as an issue of public policy. Part 1. Am J Hosp Pharm 46:929-44, 1989.
2. Piola JC, Prada DB, Evangelista M: Consultas por errores de medicación atendidas en el Sertox, Rosario, Argentina, 1990-1997. Rev Méd Rosario 65(1):93-106, 1999.
3. Bolaños R, Foppiano M: Las reacciones adversas a los medicamentos y su acercamiento epidemiológico. En: "S.O.S. farma (Sistema Orientativo de Síntomas Farmacoinducidos)"; Jiménez E y Bolaños R, eds. Editorial VDB; Buenos Aires, 1995. Págs. 11-16.
4. Edwards IR, Aronson JK: Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management.Lancet 356:1255- , 2000.
5. Naranjo CA, Busto UE: Reacciones adversas a fármacos. En: "Métodos en Farmacología Clínica". OPS, 1992. Págs. 330-50.
6. Daniel WW: Bioestadística. Base para el análisis de las ciencias de salud. Limusa; México, 1997. Págs. 323-33.
7. Park BK, Pirmohamed M, Kitteringham NR: Role of drug disposition in drug hypersensitivity: a chemical, molecular and clinical perspective. Chem Res Toxicology 9:969-88, 1998.
8. Pedrana R, Pigatto V, Luciani J, y col.: Esofagitis asociada con el uso de alendronato en 5 pacientes posmenopaúsicas. Acta Gastroenterol Latinoam 31(2):59-63, 2001.
9. Schlienger RG, Knowles SR, Shear NH: Lamotrigine-associated anticonvulsivant hypersensitivity syndrome. Neurology 51:1172-5, 1998.
10. Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK: Adverse drug reactions: current status. Brit Med J 316:1295-8, 1998.
11. Dahlin DC, Miwa GT, Lu AY, Nelson SD: N-acetyl-p-benzoquinoneimine: a cytochrome P450-mediated oxidation product of acetaminophen. Proc Natl Acad Sci 81:1327-31, 1984.
12. Nelson SD: Mechanisms of the formation and disposition of reactive metabolites, that can cause acute liver injury. Drug Metab Rev 27:147-77, 1995.
13. Piola JC, Prada DB, Evangelista M: Síndrome de Lyell letal en una adolescente asociado al uso de lamotrigina y ácido valproico. Comunicación al I Congreso Uruguayo de Toxicología Clínica. Montevideo (Uruguay) 2000.
14. Evangelista M, Prada DB, Piola JC: Síndrome de hipersensibilidad a la dapsona . A propósito de un caso. Comunicación al I Congreso Uruguayo de Toxicología Clínica. Montevideo (Uruguay), 2000.
15. Hepler CD, Strand LM: Opportunities and responsibilities in pharmaceutical care. Am J Hosp Pharm 47:533-43, 1990.
16. Wong A, Sandron CA: Increasing drug safety and ADR reporting in Latin America: the crucial role of poison information centres (Abstract). Toxicology 164:8, 2001.

Neumonía aguda de la comunidad. Protocolo de actuación

MARIANA INÉS NEGRI

Servicio de Clínica Médica, Hospital de Emergencias Dr. Clemente Álvarez*

Resumen

La neumonía aguda de la comunidad se define como la inflamación del parénquima pulmonar debida a un agente infeccioso, en un paciente no hospitalizado por lo menos por 14 días antes del inicio de los síntomas. Su incidencia es de 5-10 casos/1.000 habitantes.año.

Mediante la historia clínica, el examen físico y la radiología de tórax (preferentemente frente y perfil) se realiza el diagnóstico de neumonía. Para definir manejo ambulatorio versus internación, usaremos la regla predictora para identificar pacientes de bajo riesgo con posibilidad de manejo ambulatorio (PORT). Se recomiendan dos hemocultivos y análisis de esputo como únicos estudios microbiológicos rutinarios en pacientes con neumonía de la comunidad que reúnen criterios de internación. Para decidir el tratamiento antibiótico a realizar, es necesario tener en cuenta la gravedad inicial, las situaciones de comorbilidad, y factores de riesgo para infección por Pseudomona aeruginosa.

Palabras clave: neumonía, comunidad, criterios PORT, antibióticos.

COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA

Summary

Community-acquired pneumonia is an inflammation of the lungs due to an infectious agent, in a patient that has not been hospitalized for at least 14 days prior to the initiation of symptoms. Its incidence is 5-10 cases/1.000 inhabitants per year. Medical history, physical examination and X-ray studies(AP and lateral incidences) allow the diagnosis of pneumonia. In order to decide ambulatory treatment versus admission to the hospital, the PORT rule is used to identify low-risk patients. Two blood cultures and a bacteriological study of the sputum are the only microbiological tests needed on a routine basis in patients with community-acquired pneumonia with criteria for hospital admission. In order to choose the antibiotic regimen, the initial severity, co-morbid situations, and risk factors for infection with Pseudomona aeruginosa are to be considered.

Key words: pneumonia, community, PORT criteria, antibiotics.

DEFINICIÓN

Inflamación del parénquima pulmonar debido a un agente infeccioso, en un paciente no hospitalizado por lo menos por 14 días antes del inicio de los síntomas.1,2

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia: 5-10 casos/1000 habitantes.año.

En mayores de 65 años, la incidencia es 2-6 veces superior que en el resto de la población.1,2

DIAGNÓSTICO y MANEJO INICIAL

Mediante la historia clínica, examen físico y radiología de tórax (preferentemente frente y perfil), se realiza el diagnóstico de neumonía.1,3

La historia clínica debe incluir:

• Enfermedad actual:
  El cuadro clínico incluye al menos dos de las siguientes manifestaciones:
  
• Fiebre (en más del 80% de los casos) o hipotermia.
• Escalofríos.
• Tos nueva con o sin expectoración, o cambios en las características de la tos y expectoración habitual.
• Dolor torácico.
• Disnea.

Síntomas inespecíficos: mialgias, fatiga, anorexia, cefalea, dolor abdominal.1-4

• Presencia de enfermedades previas, condiciones de comorbilidad.
• Hábitos: consumo de alcohol, drogas, tabaquismo.
• Contacto con animales.
• Viajes recientes.

Recabar esta información es fundamental, con el objeto de categorizar al huésped, lo que nos permite inferir probable microorganismo causal, y así guiar el tratamiento antibiótico empírico (ver tabla I).4

Examen físico: puede haber rales crepitantes (en el 80% de los casos), soplo tubario, y en caso de compromiso pleural asociado, puede auscultarse un soplo pleurítico y/o frote. El síndrome de consolidación se evidencia en un 15 a 30% de los casos.

Tener en cuenta que en los pacientes ancianos, inmunocomprometidos o con intensa deshidratación, la expresión clínica puede ser atípica, solapada, o estar ausente.1,4,5

Radiología: aunque los hallazgos son inespecíficos para la mayoría de los gérmenes, ciertas características pueden ayudar al diagnóstico. La consolidación lobar y los grandes derrames pleurales apoyan una etiología bacteriana. El compromiso difuso bilateral, se observa en neumonías virales, atípicas o por Pneumocystis carinii; el Mycoplasma pneumoniae se asocia a un infiltrado intersticial, bilateral, peribronquial, que predomina en lóbulos inferiores; puede dar derrame pleural leve hasta en un 20% de los casos. La presencia de cavitación pulmonar orienta hacia Staphylococcus aureus, anaerobios y bacilos aerobios gram negativos. La neumonía aspirativa afecta principalmente al pulmón derecho, a nivel del segmento superior del lóbulo inferior o el segmento posterior del lóbulo superior.2,4,5

En base a interrogatorio, examen físico y radiología es posible diferenciar a los cuadros neumónicos en típicos y atípicos.

La neumonía típica es aquella caracterizada por un cuadro de comienzo agudo, con escalofríos, dolor pleurítico, fiebre alta, tos con expectoración mucopurulenta, a veces herrumbrosa, y al examen físico rales crepitantes y un síndrome de condensación (matidez, soplo tubario); puede auscultarse un soplo pleurítico, cuando se acompaña de derrame pleural (10 % de las neumonías a neumococo se acompañan de derrame). En la radiología, se evidencia condensación lobar con broncograma aéreo. Etiología más frecuente: Streptococcus pneumoniae (hasta el 60% de los casos).2,4,5

El síndrome de neumonía atípica se caracteriza por un cuadro de inicio subagudo, caracterizado por síntomas constitucionales, con progresión desde el tracto respiratorio superior al inferior; fiebre, cefalea, tos con variable producción de esputo, que puede ser mucopurulento hasta en un 50% de los casos.

El compromiso pulmonar observado en las radiografías generalmente es más extenso de lo que indica el examen físico (disociación clínico-radiológica), de tipo intersticial.

Los gérmenes implicados son Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetti, y diferentes virus.2,4,5

Es importante citar las causas de falsos negativos en la radiografía de tórax:

• Deshidratación: causa muy discutida.
• Neutropenia.
• Neumonía de reciente comienzo: en las primeras 24 horas.
• Neumonía por Pneumocystis carinii: puede ser normal en 10-20% de los casos (hasta un 40% en algunas series).4

Causas de falsos positivos (patología pulmonar no infecciosa):

• Infarto pulmonar.
• Insuficiencia cardíaca congestiva.
• Carcinoma broncógeno.
• Vasculitis (granulomatosis de Wegener, poliangiítis microscópica, enfermedad de Churg-Strauss, entre otras).
• Sarcoidosis.
• Intersticiopatías.
• Atelectasia.4

El paso siguiente y más importante es definir si el paciente cumple criterios de internación, y si ésta debe realizarse en sala general o en unidad de cuidados intensivos.

Para definir manejo ambulatorio vs. internación usaremos la regla predictora para identificar pacientes de bajo riesgo con posibilidad de manejo ambulatorio (PORT).6

Debe tenerse en cuenta que dicha regla fue diseñada para predecir riesgo de mortalidad, por lo tanto el criterio clínico siempre debe prevalecer en la toma de decisiones en lo referente a la internación del paciente.

• Si paciente tiene 50 años o menos;
• Sin condición de comorbilidad: neoplasia, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebro-vascular, hepatopatía, insuficiencia renal crónica.
• Sin alteraciones al examen físico: taquicardia (>125/min), taquipnea (>30/min), hipotensión sistólica (< 90 mmHg), hipotermia o hipertermia (<35°C; >40°C): se considera paciente de riesgo I: mortalidad de 0,1%, manejo ambulatorio. (Ver fig. 1).
• Si paciente mayor de 50 años, o si presenta alguno de los hallazgos clínicos o condiciones comórbidas mencionados con anterioridad, se aplica la tabla para determinar la puntuación y definir riesgo (Ver tabla II):

Riesgo II: menor o igual a 70 puntos. Mortalidad 0,6%. Manejo ambulatorio.

Riesgo III: 71 a 90 puntos. Mortalidad 0,9%. Observación en guardia por menos de 24 horas.

Riesgo IV: 91 a 130 puntos. Mortalidad 9,3%. Internación.

Riesgo V: >130 puntos. Mortalidad 27%. Internación.

Los pacientes de los últimos dos grupos constituyen el 20% del total.

Otros criterios a tener en cuenta para definir la internación de un paciente:

• Enfermedad neuromuscular.
• Inmunodepresión.
• Imposibilidad de tratamiento por vía oral.
• Factores sociales.
• Adicciones: etilismo, drogadicción.
• Alteraciones psíquicas severas.
• Alteraciones cognitivas con poco apoyo familiar.2,4,7-9

Neumonía extrahospitalaria grave: constituyen el 10% de los casos. Requieren internación en UTI. Mortalidad: 40%.

Gérmenes más frecuentemente implicados: bacilos aerobios gram negativos, principalmente Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae: responsable de hasta un 11% de dichas neumonías.

Criterios diagnósticos:

• Alteración del nivel de conciencia
• Taquicardia: >140 lat/min
• Hipotensión: <90/60 mmHg
• Taquipnea: >30 resp/min
• Insuficiencia respiratoria: PaO2 <60 mmHg, PaCO2 >50 (FIO2: 0,21) o PaFIO2 <250. Necesidad de ventilación mecánica.
• Recuento de glóbulos blancos <4000/ml o >30.000/ml o <1000 polimorfonucleares/ml.
• Afectación radiológica de más de un lóbulo y/o bilateral y/o progresión del infiltrado de más del 50% en las primeras 48 horas.
• Evidencia de foco séptico a distancia: meningitis, artritis, pericarditis, peritonitis, empiema.
• Evidencia de falla multiorgánica: acidosis metabólica, oligoanuria (ritmo diurético menor de 20 ml/h), alteración del sensorio, plaquetopenia, prolongación de tiempos de coagulación, requerimiento de vasopresores por más de 4 horas.9-11

Si se decide la hospitalización del paciente, se completará el estudio con los siguientes pedidos:

• Laboratorio: albúmina, estudio de la coagulación, hepatograma.
• Serología para VIH: solicitar (previa autorización) a todo paciente con neumonía entre los 15 y 54 años.4
• Hemocultivos: dos muestras, de distintos sitios de venopunción, separados por lo menos por 10 minutos. Son positivos en 20-30% de los casos.5,8,12
• Esputo: aleja la posibilidad de contaminación orofaríngea cuando tiene menos de 10 células epiteliales y más de 25 polimorfonucleares por campo de bajo aumento. Debe recolectarse antes de iniciar el tratamiento antibiótico empírico; requiere rápido procesamiento, en caso contrario, debe refrigerarse. Con respecto al Streptococcus pneumoniae: sensibilidad 50% y especificidad del 80%.2,5,8,12
• Estudio microbiológico de cualquier fluido existente: líquido articular, cefalorraquídeo, pleural; con respecto a este último, se debe solicitar: recuento de elementos, proteínas totales, glucosa, LDH, pH, Gram, BAAR y cultivo para gérmenes comunes, tuberculosis y hongos. Con respecto a la frecuencia de derrame pleural asociado a neumonía, es de un 10% en caso de Streptococcus pneumoniae, 50-70% en bacilos gram negativos aerobios, y hasta el 95% en neumonía por estreptococo grupo A.2,5,8,12

Se recomiendan dos hemocultivos y análisis de esputo como únicos estudios microbiológicos rutinarios en pacientes con neumonía de la comunidad que reúnen criterios de internación.2,4,5,7,8

Procedimientos invasivos: no de rutina. Se realizan en pacientes críticos, inmunocomprometidos o que no responden al tratamiento antibiótico realizado.7,8,10

Tener en cuenta que en los mejores centros se llega al diagnóstico etiológico sólo en 50% de los casos. En nuestro medio, la documentación microbiológica es infrecuente (20-25% de las neumonías). La falta de identificación del germen causal no se asocia a un peor pronóstico.3,13

ETIOLOGÍA:

Germen más frecuente: Streptococcus pneumoniae (20-60% de los casos).

Mycoplasma pneumoniae: segunda causa en adultos jóvenes previamente sanos, principalmente en poblaciones cerradas: internados, cuarteles.

Patógenos menos habituales: Haemophilus influenzae; Chlamydia pneumoniae; Staphylococcus aureus; Moraxella catarrhalis; Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa y otros bacilos aerobios gram negativos; Chlamydia psittaci; Virus: influenza A y B (puede facilitar la infección por neumococo, Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus), sincitial respiratorio, adenovirus, parainfluenza 1-3, responsables de 2-15% de los casos, prevalencia invernal.2,4,5,12

MANEJO TERAPÉUTICO DEFINITIVO.1,2,4,5,7,14

Para decidir el tratamiento a realizar, es necesario tener en cuenta:

• Gravedad inicial.
• Situaciones de comorbilidad.
• Factores de riesgo para infección por Pseudomona aeruginosa.


1. NAC en paciente menor de 60 años, sin condición de comorbilidad, sin criterios de internación:
   
• Si cuadro compatible con neumonía atípica:

Doxiciclina: 100 mg/12 horas por 14 días.

En mujer embarazada:

Eritromicina 500 mg/6 horas por 14 días.

• Si hay alta sospecha de neumonía por neumococo:

Ampicilina: 1 g/6 horas por 7-10 días.

Amoxicilina: 1g/8 horas por 7-10 días.

• Si hay dudas acerca de cuadro neumónico típico o atípico:

Eritromicina: 500 mg/6 horas por 14 días.

Claritromicina: 500 mg/12 horas por 14 días.

Azitromicina: 500 mg/día por 5 días.

1. NAC en paciente ambulatorio, pero con situación de comorbilidad:

   Amoxicilina-clavulánico: 1125 mg/8 horas, por 10 días.

2. NAC con criterios de internación en sala general o UTI:

Ceftriaxona 1-2 g/día por 7-10 días. Asociar a doxiciclina/macrólidos por 14 días.

Si se sospecha broncoaspiración y/o neumonía obstructiva:

Ampicilina-sulbactam: 1,5 g/6 horas (EV); o clindamicina: 600 mg/6 horas (VO/EV) por 14 días.

Factores de riesgo para desarrollar neumonía aspirativa-absceso de pulmón:

• Alteración del estado de conciencia.
• Disfunción de cuerdas vocales.
• Disglusia.
• Instrumentación de vía aérea superior.
• Enfermedad periodontal.
• Neoplasia broncopulmonar.
• Obstrucción bronquial.

1. NAC con riesgo de infección por Pseudomona aeruginosa:

Son neumonías graves, generalmente requieren internación en UTI.

Ceftazidima: 1 g/8 horas, o piperacilina-tazobactam 3 g/6 horas por 10 días; asociar a amikacina 1 g/día por 10 días; o a macrólido o doxiciclina, por 14 días.

Factores de riesgo para infección por Pseudomona aeruginosa:

• Lesiones pulmonares estructurales: bronquiectasias, fibrosis quística.
• Malnutrición.
• Antibioticoterapia de amplio espectro durante más de 7 días, en el mes previo al inicio de la neumonía.

En los casos que requieren internación, se puede rotar el tratamiento a vía oral cuando el paciente se torna afebril, eupneico, eufígmico (media: 72 horas).

Se sugiere reservar las nuevas quinolonas (levofloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina) para los casos en que hay intolerancia o alergia a los antibióticos a utilizar, o en casos de Streptococcus pneumoniae con alto grado de resistencia a beta-lactámicos (CIM >2 m g/ml).15,16

EVOLUCIÓN CON EL TRATAMIENTO:

Se espera cierta mejoría clínica luego de 48-72 horas de iniciado el tratamiento antibiótico; esperar dicho lapso antes de hacer cualquier modificación terapéutica empírica.

La fiebre generalmente desaparece en 2-4 días; la leucocitosis al 4° día, los rales y la tos hacia el 8° día. Se espera normalización en la imagen radiológica hacia el mes; en pacientes ancianos, EPOC, etilistas y/o que presentan neumonías con bacteriemia, las anomalías radiológicas pueden persistir hasta tres meses. Es de esperar un empeoramiento del infiltrado e incluso desarrollo de derrame pleural, dentro de los primeros días de iniciado el tratamiento; si el paciente presenta mejoría clínica, no darle jerarquía a la imagen.

Con respecto al seguimiento radiológico, se sugiere repetir la radiografía antes del alta; en el caso de pacientes ambulatorios, a los 10-14 días. En caso de mala evolución clínica, repetir la imagen para detectar complicaciones (derrame pleural, absceso, etc.). 2,4,5

Causas de falta de respuesta al tratamiento antibiótico empírico inicial (luego de 72 horas desde el inicio):

• Selección inadecuada de la antibioticoterapia.
• Patógenos inusuales: tuberculosis, hongos, Pneumocystis carinii.
• Afecciones pulmonares no infecciosas: embolia, insuficiencia cardíaca, carcinoma broncógeno obstructivo, enfermedades pulmonares inflamatorias (granulomatosis de Wegener, neumonía eosinofílica, bronquiolitis obliterante).
• Complicaciones infecciosas a distancia: se ven hasta en 10% de las neumonías neumocócicas bacteriémicas: artritis, meningitis, endocarditis, pericarditis, peritonitis, empiema.
• Presencia de absceso pulmonar.1,2,4,5,13

(Recibido: diciembre 2001; Aceptado: mayo 2002)

BIBLIOGRAFÍA

1. Brown PD, Lerner S: Community-acquired pneumonia. Lancet 352:1295-302, 1998.
2. Farreras V, Rozman C: Medicina Interna, 14ª edición. Harcourt; Madrid, 2000;1:Pp 909-15.
3. Ruiz M, Ewig S, Marcos MA, y col.: Etiology of community-acquired pneumonia: impact of age, comorbidity and severity. Am J Resp Crit Care Med 160:923-29, 1999.
4. Bartlett JG: Management of Respiratory Tract Infections, 2nd edition. Lippincott, Williams & Wilkins; Philadelphia, 1999. Pp 26-64.
5. Mandell G, Bennett J, Dolin R: Enfermedades infecciosas: principios y práctica, 4ª edición. Panamericana; Buenos Aires, 1997. Pp 682-702.
6. Fine M, Auble T, Yealy D, y col.: A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 336:243-50, 1997.
7. Bartlett J, Dowell S, Mandell L, y col.: Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 31:347-82, 2000.
8. Sanyal S, Smith PR, Saha AC, y col.: Initial microbiologic studies did not affect outcome in adults hospitalized with community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 160:346-48, 1999.
9. Pachon J, Prados MD, Capote F, y col.: Severe community-acquired pneumonia: etiology, prognosis and treatment. Am Rev Respir Dis 142:369-73, 1990
10. Ewig S, Torres A: Severe community acquired pneumonia. Clin Chest Med 20:575-86, 1999.
11. Farr BM, Sloman AJ, Fisch MJ: Predicting death in patients hospitalized for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 115:428-36, 1991.
12. Bates JH, Campbell GD, Barron AL, y col.: Microbial etiology of acute pneumonia in hospitalized patients. Chest 101:1005-12, 1992.
13. Fine MJ, Smith MA, Carson CA, y col.: Prognosis and outcome of patients with community acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 275:134-41, 1996.
14. Niederman MS, Bass JB Jr, Campbell GD, y col., for the American Thoracic Society (Medical Section of the American Lung Association): Guidelines for the initial manegement of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am Rev Resp Dis 148:1418-26, 1993.
15. Norrby SR, Petermann W, Willcox PA, y col.: A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand J Infect Dis 30:397-404, 1998.
16. Wolfson JS, Hooper DC: Fluoroquinolone antimicrobial agents. Clin Microbiol Rev 2:378-424, 1989.

Tabla 1. Categorización del huésped para predecir agente causal.17

Alcoholismo	Neumococo, anaerobios, bacilos aerobios Gram-negativos (BGN).
EPOC, tabaquismo	Neumococo, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
Residencia geriátrica	Neumococo, BGN, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobios, Chlamydia pneumoniae.
Dentadura en mal estado	Anaerobios.
Contacto con aves	Chlamydia psittaci.
Sospecha de broncoaspiración	Anaerobios, neumonitis química.
Bronquiectasias, fibrosis quística	Pseudomona aeruginosa,Pseudomona cepacia, Staphylococcus aureus.
Drogadicción EV	Staphylococcus aureus, anaerobios.
Obstrucción de vía aérea	Anaerobios.
VIH	Neumococo, Haemophylus influenzae, tuberculosis, Pneumocystis carinii.

Figura 1. Identificación de pacientes con Riesgo tipo I (PORT).2

Tabla II. Puntuación para definir pacientes de riesgo II-V.2

Características	Puntos asignados
Edad Hombre Mujer	Años Años-10
Residencia geriátrica	+10
Enfermedad coexistente Neoplasia (diagnosticada dentro del año o en actividad). Hepatopatía crónica. Insuficiencia cardíaca. Enfermedad cerebrovascular. Nefropatía crónica.	+30 +20 +10 +10 +10
Examen físico Alteración del sensorio aguda (desorientación, estupor, coma) Taquipnea: ≥ 30/min Hipotensión sistólica < 90 mmHg Temperatura <35°C / ≥40°C Taquicardia ≥ 125/min	+20 +20 +20 +15 +10
Laboratorio- Radiología pH arterial < 7.35 Uremia ≥ 60 mg/dl. Natremia < 130 mEq/l Glicemia ≥ 250 mg/dl Hematocrito < 30% PaO2 < 60 mmHg Sat O2< 90% (FIO2: 0,21) Derrame pleural.	+30 +20 +20 +10 +10 +10 +10

Figura 2. Algoritmo de manejo del paciente con diagnóstico de neumonía aguda de la comunidad